Synthèse et évaluation antitumorale d'ellagitannins C-aryl glycosidiques et d'analogues de ces polyphénols naturels – Ellag'Innov

L'objectif principal de ce projet est de développer des ellagitannins de type C-aryle glycosidique en tant qu'agents chimiothérapeutiques contre le cancer. Ces substances naturelles sont des exemples de polyphénols bioactifs d'origine végétale, dérivés du métabolisme secondaire de l'acide gallique, et qui appartiennent à une sous-famille d'ellagitannins très solubles dans l'eau. Ces molécules ont la particularité, quasi unique parmi les substances naturelles connues, de posséder un motif glucose en chaîne ouverte. De plus, elles se caractérisent par la présence d'un motif de type 2,3,5-nonahydroxyterphénoyle (NHTP), qui est l'élément structural lié au glucose en chaîne ouverte par une liaison de type C-aryle glycosidique. Cette unité NHTP de type pyrogallol forme des cycles de dix et onze chaînons qui apportent à la structure de ces ellagitannins un caractère rigide et stéréochimiquement très bien défini. Nous pensons que la structure globale de ces molécules, globulaire et de forme strictement organisée, leur confère une aptitude certaine à interagir de manière spécifique avec des protéines d'intérêt pharmaceutique. Nos études préliminaires ont d'ailleurs montré que certains de ces ellagitannins sont de puissants inhibiteurs de la topoisomérase 2 humaine. Cette enzyme est une des cibles des chimiothérapies actuelles contre le cancer, parce qu'elle est essentielle dans l'élimination des contraintes de torsion de l'ADN pendant la réplication et dans la condensation des chromozomes et de leur ségrégation en introduisant des clivages des doubles brins de l'ADN. Parmi les molécules les plus efficaces que nous avons testées, les épimères vescaline et castaline, ainsi que le vescalène que nous avons identifié pour la première fois, sont aussi capables de bloquer la prolifération de certaines lignées de cellules tumorales. A ce stade, il est nécessaire de continuer une recherche fondamentale tout en commençant le développement de ces molécules afin de comprendre leur chimie et leur mode d'action, d'améliorer l'accès des têtes de séries identifiées et de développer de nouvelles méthodologies pour la production d'analogues présentant des propriétés pharmacologiques améliorées. Nous serons les premiers au monde à réaliser un tel travail sur ces substances naturelles d'architecture structurale unique qui n'ont apparemment jamais été étudiées en détail par l'industrie pharmaceutique. Les objectifs spécifiques de ce projet comprennent les différents aspects, de la source de la matière première à la réalisation de tests d'intérêt pharmaceutique, qui doivent être étudiés pour permettre le développement d'un premier médicament à base d'un ellagitannin contre le cancer, tout en rassemblant une connaissance fondamentale sur la chimie et la biologie de ces substances naturelles. Ces objectifs sont (1) l'hémisynthèse de la vescaline à partir de laquelle la castaline et le vescalène peuvent être dérivés par voie chimique ; une partie de cet objectif sera dédié au développement d'un protocole d'extraction amélioré, qui fera appel à l'utilisation de l'eau sous-critique, du précurseur de la vescaline, la vescalagine, à partir du bois de chêne, (2) la synthèse totale de la vescaline, ceci constituera une première ; en effect, aucun ellagitannin de type C-aryle glycosidique n'a été obtenu par synthèse totale (!), (3) la synthèse en parallèle sur support solide en mode « split-pool » d'analogues de la vescaline ; en particulier, nous nous efforcerons de générer des analogues présentant un caractère plus lipophile pour améliorer leur capacité à pénétrer les membranes cellulaires, (4) l'élucidation au niveau moléculaire de leur mode d'action contre la topoisomérase 2 humaine, et (5) le criblage des nombreux analogues que nous produirons par la synthèse en parallèle vis-à-vis de leur activité anti-tumorale. Même si ceci peut paraître très ambitieux à ce stade, le résultat attendu, le plus important de ce projet, est l'obtention, à la fin de ces trois ann