– CYCLINAKO

Le cycle de division cellulaire est sous le contrôle d'une famille de protéine-kinases dont l'activation dépend de leur association à une autre famille de protéines : les cyclines, d'où leur nom de cyclin-dependent kinases (CDKs). L'expression différentielle et coordonnée des cyclines contribue à la coordination temporelle de chaque phase du cycle de division cellulaire. Ce schéma simpliste se complique à deux niveaux : 1) chaque type de cycline est en fait constitué par une famille de plusieurs membres qui peuvent présenter une spécificité tissulaire; 2) Par ailleurs, plusieurs observations suggèrent l'existence de fonctions des cyclines qui seraient indépendantes de leur liaison aux CDKs et qui pourraient n'être pas reliées au contrôle du cycle cellulaire. Deux types de cycline A existent chez les mammifères : les cyclines A1 et A2. La cycline A2 est exprimée de façon ubiquitaire et s'associe à la kinase CDK2 pour promouvoir la phase S du cycle cellulaire, puis à la kinase CDK1 durant la transition G2/M. La cyclin A1, quant à elle, s'associe uniquement à CDK1 lors de la meïose des cellules germinales mâles. Le rôle essentiel de cette cycline dans ce processus a été confirmé dans les souris où le gène cyclin A1 a été invalidé. En effet, dans ces animaux, les cellules germinales mâles s'arrêtent à la transition G2/M de la prophase I de la méïose, et présentent des phénotypes apoptotiques. La cycline A2, dont l'expression est plus ubiquitaire, est essentielle au développement embryonnaire puisque les embryons nullizygotes pour cette dernière meurent au jour 5.5 post coïtum. Cette létalité embryonnaire précoce explique l'absence quasi totale d'études sur les fonctions de la cycline A2 au sein d'un organisme mammifère entier. Alors que la mutation de l'une des cyclines D (D1, D2, D3) ou E (E1, E2) n'a pas d'effet sur la survie des souris, il est surprenant que la cycline A1 ne compense pas la perte de la cycline A2 au sein des souris mutantes pour cette dernière. En outre, certaines données de la littérature suggèrent que certaines des fonctions de cycline A2 ne nécessiteraient pas la présence de CDK2 ou CDK1. Afin de comprendre le rôle de la cycline A2 dans le développement et la physiologie des organismes mammifères, nous proposons de développer plusieurs modèles murins qui comportent : 1) une inactivation temporelle de la cycline A2 dans certains tissus ; 2) le remplacement du gène endogène par un allèle mutant dont le produit est incapable de lier CDK2 et CDK1; 3) des mutations dans la séquence canonique du promoteur du gène de la cycline A2. Ces souris nous permettront d'appréhender les fonctions exercées par la cyclin A2 au sein d'un organisme mammifère, et nous fourniront des outils cellulaires uniques pour l'étude du cycle cellulaire.