Effets cardiovasculaire de l'aldosterone: nouvelles perspectives à l'aide de modèles physiopathologiques et génétiques – CARVALDO

L'activation du système neurohormonal est une cible thérapeutique sous-estimée dans l'insuffisance cardiaque. Les données cliniques et expérimentales indiquent que l'aldosterone (aldo) et le récepteur minéralocorticoïde (RM) joue un rôle direct ou indirect important dans les maladies cardiovasculaires (CV). Ce projet tire avantage de modèles animaux spécifiques où le niveau d'aldo ou du RM et du récepteur glucocorticoïde (RG) est modulé pour mieux comprendre les mécanismes par lesquels cette hormone agit en pathologie CV.

Notre projet a trois buts:
1- définir le role de aldo/RM dans le coeur et les vaisseaux
2- Définir les actions de aldo/RM dans des modèles expérimentaux de pathologies CV
3- Définir la participation des ROS et de la signalisation Ca2+ dans les effets physiopathologiques de aldo/RM

Nos objectifs sont :
Année 1: Phénotypage poussé des modèles avec sur-expression cardiaque et vasculaire de RM/RG (EchoDoppler, ECG, fonction vasculaire et coronaire, électrophysiologie cellulaire, imagerie Ca2+); mise en place de modèles pathologiques dans les souris surexprimant l'aldo synthase ou le RM (ischémie-reperfusion, infarctus, shunt artério-veineux), dissection moléculaire et fonctionnelle du remodelage artériel lié à la modulation de aldo/RM.
Année 2: validation des cibles de aldo/RM identifiées dans les analyses transcriptomiques ; rôle de la signalisation Ca et ROS dans les différents modèles ; spécificité de aldo/gluco et RM/RG dans le coeur; identification de signatures moléculaires de l'activation aldo/RM cardiaque.
Année 3: interférence pharmacologique et/ou génétique des voies identifiées dans les analyses transcriptomiques et la signalisation Ca/ROS.

L'impact majeur de ce projet est de combiner des expertises complémentaires et synergiques. Allant de la physiopathologie cellulaire à l'animal, ce projet repose sur la collaboration de chercheurs ayant apporté des contributions majeures à la compréhension de l'action de aldo/RM en physiopathologie CV.

Contributions majeures du réseau CARVALDO CARVALDO au domaine
1)Ouvrard-Pascaud A, Y Sainte-Marie, JP Bénitah,..C Delcayre, G I Fishman, ... F Jaisser.Conditional mineralocorticoid receptor expression in the heart leads to life-threatening arrhythmias. Circulation 2005; 2)Garnier A, ..., Delcayre C. Cardiac Overexpression Of Aldo-Synthase Induces A Major Coronary Vascular Dysfunction In Mice. Circulation. 2004; 3)Perrier E, ... JP Bénitah. Mineralocorticoid receptor antagonism prevents the electrical remodeling that precedes cellular hypertrophy following myocardial infarction. Circulation 2004; 4)Beggah AT,... Delcayre C,... Jaisser F. Reversible cardiac fibrosis and heart failure induced by conditional expression of an antisense mRNA of the mineralocorticoid receptor in cardiomyocytes. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 5)Lacolley P,..,Delcayre C, ...,Safar M.Increased carotid wall elastic modulus and fibronectin in aldo-salt treated rats.Effects of Eplerenone. Circulation 2002