Identification et caractéristion fonctionnelle de gènes impliqués dans des retards mentaux autosomiques récessifs – RMAR

Le retard mental (RM) est le handicap majeur le plus fréquent chez l'enfant et le jeune adulte et concerne près de 3 % de la population générale. Malgré une approche diagnostique multidiciplinaire, dans 40 % des cas la cause du retard demeure encore inexpliquée, on parle alors de RM cryptogénique (RMC). L'étude de ces RMC est donc l'un des grands défis scientifique et médical des prochaines années et nos travaux visent à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques responsables de certaines de ces affections.
Durant ces dernières années, l'identification des gènes responsables de RM liés à l'X a connu un essor considérable. En revanche, l'extrême hétérogénéité des formes récessives autosomiques et la taille restreinte des fratries a longtemps freiné l'identification des gènes responsables de RM récessifs autosomiques. Mettant à profit la méthode de cartographie par homozygotie et le recrutement de 6 familles consanguines, nous avons pu localiser 4 gènes de RM récessif autosomique. Deux de ces gènes ont été identifiés : la neurotrypsine, premier gène impliqué dans une forme isolée de RM récessif autosomique et le gène SLC25A22X, responsable d'une forme très sévère d'épilepsie myoclonique précoce. Outre l'importance de ces résultats pour le conseil génétique, nos travaux ont surtout apporté la première démonstration qu'une anomalie de la protéolyse synaptique peut conduire à un RM sévère (neurotrypsine) et mis en lumière un nouveau mécanisme physiopathologique d'épilepsie lié à un défaut du métabolisme du glutamate mitochondrial (SLC25A22).
Notre projet de recherche comporte deux aspects, l'un de génétique formelle qui s'inscrit dans la continuité des résultats déjà obtenus, et le second plus fonctionnel. Il s'organisera autour de trois axes complémentaires : i) l'utilisation de puces à ADN pour le génotypage haute densité de polymorphismes bialléliques de type SNPs dans des familles multiplex et consanguines pour localiser de nouveaux gènes de RM, ii) l'analyse clinique fine des patients portant une mutation dans un des gènes identifiés par notre groupe pour établir des corrélations génotype-phénotype et iii) l'analyse fonctionnelle des produits des gènes neurotrypsine et SLC25A22 (modèles cellulaires et animaux) pour mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques qui entraînent le déficit cognitif.