Vers une neurobiologie moléculaire de la cognition: une nouvelle approche intégrée basée sur la génétique, la neurophysiologie, le comportement et la modélisation pour l'analyse des fonctions d'ordre supérieure dans des modèles animaux – COGNITIVE

Notre programme de recherche a pour objectif d'étudier les mécanismes moléculaires et les circuits neuronaux sous-tendant les fonctions exécutives et la dépendance à la nicotine dans la souris. Celle-ci se prête à une grande variété d'approches, allant des manipulations génétiques, la pharmacologie moléculaire, l'imagerie à l'etude des comportements. Ces études seront réalisées en intégrant différents niveaux d'organisation.
Notre objectif est de développer une neurobiologie moléculaire des fonctions cognitives basée sur une nouvelle approche de génétique moléculaire: l'injection stéréotaxique, dans des régions définies du cerveau, de vecteurs lentiviraux servant à exprimer de manière stable des gènes. Nous avons déjà utilisé cette méthode pour ré-exprimer des récepteurs nicotiniques fonctionnels de l'acétylcholine (nAChRs) dans la VTA de souris invalidées pour ces récepteurs. Nous avons restauré les fonctions exécutives ainsi que la capacité à s'auto-administrer la nicotine (Maskos et al., Nature, sous presse). Cette approche sera exploitée pour exprimer spécifiquement des gènes dans des catégories définies de neurones. On pourra ainsi, dans une même structure, discréminer le rôle des neurones dopaminergiques et GABAergiques. On pourra également inactiver des gènes en utilisant l'expression de siRNAs. Ces méthodes pourront être adaptées au rat et singe, mais aussi pour créer des souris et des rats génétiquement modifiés (GMMs et GMRs) par l'infection précoce d'embryons avec des vecteurs lentiviraux. L'adaptation au rat se justifie car beaucoup de tests comportementaux ciblant les fonctions mentales les plus élaborées ne peuvent être appliqués à la souris.
Les nAChRs participent au contrôle de nombreuses fonctions telles que la mémoire, l'apprentissage, la récompense et l'addiction, ainsi que l'anxieté, la douleur, l'attention sélective, le sommeil et l'éveil. Ils sont impliqués dans de nombreuses neuropathologies, telles l'ADHD, Alzheimer, Tourette, probablement l'autisme, et le vieillissement.
On visera spécifiquement la compréhension du rôle de sous-unités définies du nAChR dans les circuits qui sous-tendent les fonctions exécutives et l'addiction à la nicotine. On inclura également une étude du rôle comparé de différentes régions du cerveau impliqués dans ces fonctions chez la souris, tel que le cortex préfrontal, le noyau accumbens, la VTA et l'amygdale, ainsi qu'une dissection des systèmes neuromodulateurs sous contrôle des nAChRs.
Les bases cellulaires et anatomiques de ces circuits seront étudiées par des méthodes combinant les technologies d'imagerie fonctionnelle à base de fibres optiques et de résonance magnétique fonctionnelle.
Ces données permettront le développement et l'évaluation de modèle théorique, tel que le modèle du workspace, qui visent à définir les processus neuronaux sous tendant la génése de contrôle executif. En particulier, un modèle computationnel définissant les voies par lesquels la nicotine affecte les processus