Etudes physiopathologiques du syndrome de Lowe et de la maladie de Dent, deux entités cliniques partageant une base moléculaire commune ? – Lowe-Dent

Le syndrome de Lowe et la maladie de Dent sont des maladies rares liées à l'X, considérées jusqu'à présent comme distinctes sur le plan clinique et génétique. Le syndrome de Lowe associant cataracte néonatale, retard mental et syndrome de Fanconi est dû à des mutations du gène Ocrl1 codant pour une phosphoinositide phosphatase alors que la maladie de Dent, trouble purement rénal associant protéinurie, hypercalciurie et lithiase est souvent lié à des mutations du gène CLCN5 qui code pour un canal chlore. Des mutations d'Ocrl1 ont été récemment observées chez des malades Dent sans mutation de CLCN5. Dans le but d'améliorer le diagnostic, le conseil génétique et la compréhension des deux affections, les deux réseaux préalablement constitués et soutenus par le GIS Maladies Rares présentent ici un projet commun associant réseaux cliniques et groupes de recherches.• Le programme de J.Teulon est d'étudier comment les mutations de ClC5 affectent les propriétés de transport, la localisation subcellulaire et l'endocytose dans les cellules du tubule proximal. De plus, des tentatives seront faites pour corriger pharmacologiquement les perturbations du trafic de la protéine. Les méthodes de base sont: expression hétérologue, voltage-clamp et patch-clamp, mesures de pH, IF et microscopie confocale. Ce groupe devrait ainsi déterminer les caractéristiques fonctionnelles de ClC5 nécessaires à l'endocytose et illustrer la possibilité de correction de mutants présentant des défauts de trafic. • Le groupe de G.Gacon a récemment démontré qu'Ocrl1 peut être transloquée à la membrane plasmique en liant la GTPase Rac activée via son domaine RhoGAP. Un défaut d'Ocrl1 pourrait induire à la fois une dérégulation de Rac et une accumulation de PIP2, altérant la polymérisation de l'actine membranaire et les fonctions qui lui sont liées. Sera étudiée en particulier la cofiline, activateur de la dépolymerisation de l'actine, dont l'activité est régulée par Rac et PIP2 et qui régule également ClC5. Il cherche également à obtenir, par interférence ARN, des modèles cellulaires d'autres tissus cibles du syndrome de Lowe (cristallin, système nerveux).• Le groupe de B. Goud a démontré récemment une interaction ente OCRL1 et les GTPases Rab5 et Rab6, impliquées comme tous les membres de la famille Rab dans différents aspects du transport des vésicules. Rab5, localisée à la membrane plasmique, au niveau des vésicules à clathrine et des endosomes, est impliquée dans les étapes précoces de l'endocytose et la fusion des endosomes. Le projet du groupe est d'analyser les effets de Rab5 sur la localisation subcellulaire et l'activité phosphatase d'Ocrl1 et d' étudier le rôle d'Ocrl1 dans l'endocytose.Ces travaux devraient permettre de comprendre, en particulier au niveau du tubule rénal, les relations entre endocytose via ClC5, phosphoinositides et polymérisation de l'actine et d'arriver à une meilleure connaissance de la physiopathologie moléculaire des deux maladies, élément essentiel au développement de stratégies thérapeutiques rationnelles.