Conception de systèmes lipidiques pour administrer et transporter des analogues nucléosidiques à activités antitumorale et antivirale. – SYLIANNU

Le projet porte sur le couplage chimique d'analogues nucléosidiques à activités anticancéreuse et antivirale à des lipides comme le squalène ou un diglycéride. L'objectif est de synthétiser des dérivés lipophiles capables de s'autoassocier sous la forme de nanoobjets. Ceux-ci devraient conférer aux nucléosides une meilleure diffusibilité à travers les barrières biologiques (membrane cellulaire, épithéliums, endothéliums) et une protection vis-à-vis de la métabolisation. Très récemment, le partenaire n°1 (P. Couvreur, UMR CNRS 8612) a conçu, en collaboration avec l'équipe de L. Cattel (Université de Turin, Italie), le couplage d'analogues nucléosidiques au squalène. Ces molécules s'auto-organisent spontanément sous forme de nanoparticules (100 à 150 nm) en milieu aqueux et peuvent donc être administrées par voie intraveineuse. Ce concept original a déjà été appliqué à deux analogues structuraux de bases pyrimidiques: la gemcitabine et la cytarabine. Des résultats préliminaires spectaculaires ont été obtenus in vitro sur culture de cellules : les nanoparticules formées par ces dérivés de gemcitabine-squalène sont 5 à 7 fois plus actives que la gemcitabine seule, sur les lignées cellulaires tumorales KB3-1 (cancer du naso-pharynx) et MCF-7 (cancer du sein). De manière similaire, il est possible de préparer des dérivés squaléniques de l'Ara-C. Les nanoparticules de dérivés 4-(N)-squalénoylgemcitabine et de squalenoyl-arabinoside peuvent donc être considérées comme une approche totalement nouvelle et originale dans le domaine de la conception de nouveaux médicaments anticancéreux; cette invention a été protégée par un brevet au nom du CNRS. Cependant, ce concept nécessite maintenant d'être confirmé sur différents modèles tumoraux in vitro et validé sur des modèles in vivo. De plus, sur le plan fondamental, les mécanismes de formation de nanoparticules à partir de ces dérivés doivent être élucidés. Le projet de recherche vise également à élargir ce nouveau concept à d'autres classes thérapeutiques, comme les antiviraux. Il est donc prévu d'effectuer le couplage du ddI, du ddC et de l'AZT avec le squalène et d'en tester l'activité pharmacologique sur cellules infectées par le VIH. Une deuxième approche concerne la mise au point d'une prodrogue glycérolipidique lymphotrope afin d'améliorer la biodisponiblité d'analogues nucléosidiques après administration par voie orale. Le ddI a été choisi comme molécule modèle pour valider cette approche. Chimiquement, les prodrogues glycérolipidiques se composent d'un principe actif greffé de façon covalente en position 2 d'un diglycéride. Par analogie avec le métabolisme des triglycérides naturels à chaînes longues, le greffage du ddI en position 2 d'un dérivé diacylé du glycérol devrait permettre au ddI de passer la barrière intestinale mais aussi d'éviter l'effet de premier passage hépatique en favorisant son absorption lymphatique. Le programme de recherche va de la conception chimique de la prodrogue et de sa formulation jusqu'à l'évaluation biologique in vitro par l'étude du passage transmembranaire (cellules caco-2), comparativement au ddI non couplé. Ces deux approches (couplage au squalène et à un diglycéride) devraient permettre d'accroître l'index thérapeutique d' analogues nucléosidiques à activité anticancéreuse et/ou antivirale ( après administration orale ou intraveineuse).