Plasticité de l'organisation fonctionnelle de la chaîne respiratoire et contrôle de l'homéostasie cellulaire – QUINOMITEAO

Le fonctionnement de la chaîne respiratoire génère des espèces activées de l'oxygène (EAOs) au niveau des complexes I et III. Au niveau du complexe I, qui fonctionne près de l'équilibre thermodynamique, les flux de transferts d'électrons peuvent s'effectuer dans les deux sens. C'est lors du transfert inverse que la production d'EAOs est la plus importante; par conséquent l'amplitude de production des EAOs au niveau de ce complexe dépendra de l'importance relative des flux normal et inverse. Au niveau du complexe III, les formes semi-réduites des quinones peuvent donner un électron non-apparié à l'oxygène. Ces quinones ont un rôle central de par leur statut : ce sont à la fois des pro- et anti-oxydants et des transporteurs mobiles qui acceptent les électrons provenant à la fois du NADH et du FADH2. Leur état redox dépend de celui du NADH et du FADH2, de la valeur de la force protomotrice et du type d'organisation de la chaîne respiratoire. En effet, une organisation supramoléculaire de cette chaîne a été mise en évidence à la fois au niveau structural et fonctionnel. Il existerait ainsi des chaînes respiratoires qui ne réoxyderaient que le NADH et d'autres qui ne réoxyderaient que le FADH2. Cette organisation pourrait dépendre de l'approvisionnement en substrat. Le premier but de ce projet est de définir l'ensemble des relations qui existent entre nature des substrats fournis, degré d'organisation des chaînes respiratoires, état des contraintes cinétiques et thermodynamiques et production des EAOs. L'intérêt de cette étude réside dans le fait que les espèces activées de l'oxygène, in situ, joueraient un rôle de second messager dans un certain nombre de voies de signalisation. Nous allons relier la quantité et l'état redox des quinones à la production des EAOs par la mitochondrie et étudier les conséquences de cette production sur un certain nombre de fonctions (biogenèse mitochondriale, différenciation et multiplication cellulaires, régulation du PTP et héritage mitochondrial) et de types cellulaires (levure, hépatocytes, neurones, adipocytes). Ainsi, par l'utilisation de différents modèles et grâce à leurs compétences complémentaires (biochimie, biologie cellulaire et physiologie) les trois groupes proposant ce projet espèrent comprendre certains mécanismes moléculaires du contrôle de l'homéostasie cellulaire. Pour cela nous étudierons les conséquences des nutriments sur la plasticité de l'organisation fonctionnelle de la chaîne respiratoire et le rôle des EAOs mitochondriaux à la fois en tant que second messager et régulateur des voies métaboliques. La faisabilité du programme est évidente. En effet, (i) il se trouve dans le prolongement d'activités majeures des trois laboratoires ; (ii) son développement ne devrait pas nécessiter de délais importants de mise au point ou d'introduction de nouveaux outils ; (iii) les trois laboratoires, dont l'expertise est reconnue au niveau international, ont un passé important et fructueux de collaboration.