Les récepteurs à dépendance : mécanismes moléculaires et rôles biologiques dans le développement et l'homéostasie des mammifères. – RàD

La recherche des mécanismes de réception de signaux extracellulaires par une cellule a jusqu'ici toujours été considérée selon le schéma classique suivant: un ligand fixe un récepteur, ce récepteur devient alors actif et transduit un signal intracellulaire. Récemment, nous avons fait émerger un nouveau concept: un récepteur sans ligand n'est pas forcément inactif et pourrait ainsi médier deux signalisations différentes suivant s'il est occupé ou non par son ligand. La signalisation observée en absence de ligand est alors un processus actif menant la cellule à sa mort par un processus d'apoptose. Un nombre de plus en plus important de récepteurs semble appartenir à cette famille: le récepteur de faible affinité aux neurotrophines P75ntr (Rabizadeh et al., 1993), le récepteur aux androgènes (Ellerby et al., 1999), DCC pour 'Deleted in Colorectal Cancer' (Mehlen et al., 1998), RET (REarranged during Transfection) (Bordeaux et al., 2000), les récepteurs UNC5H (Llambi et al., 2001), les récepteurs ?v?_-integrin (Stupack et al., 2002), Patched (Thibert et al., 2003) et dernièrement le récepteur neogenin (Matsunaga et al., 2004). Notre groupe s'intéresse aux récepteurs DCC, neogenin, RET, UNC5H et Ptc et le projet présenté se décompose donc en trois axes: -(i) la recherche des mécanismes moléculaires permettant cette double signalisation dépendante de l'accessibilité du ligand. Cette étude inclut une étude de biologie cellulaire de l'apoptose et des voies classiques de signalisation, une étude de type protéomique et des modèles de cultures primaires. -(ii) une recherche horizontale visant la mise en évidence d'autres récepteurs à dépendance, -(iii) enfin la recherche de la signification biologique de ces récepteurs en particulier en visualisant le rôle de l'activité pro-apoptotique de ces récepteurs à partir de modèles animaux tels que des souris génétiquement modifiées (transgénique, Knock-in, Knock-out, Knock-out conditionnel) ou le poulet embryonnaire après électroporation. Cette étude de « biologie cellulaire intégrative » nous permettra alors peut-être d'approcher différemment tant les processus de migration/guidage, détermination neuronale que le contrôle de l'homéostasie cellulaire en y introduisant le concept d'un contrôle par un processus d'apoptose.