Synthèse et évaluation des propriétés pharmacologiques de molécules bipolaires modulant la transmission synaptique adénosinergique et opioïdergique – NOVOPIOÏDES

L'adénosine est un nucléoside qui participe à la modulation du contrôle synaptique via l'activation de récepteurs purinergiques. Ceux ci sont des récepteurs à 7 domaines trans-membranaires couplés à une protéine G (récepteurs A1, A2A, A2B et A3 en fonction de leurs propriétés pharmacologiques). L'activation des récepteurs A1 conduit en particulier à l'inhibition de la libération de neurotransmetteurs via la modulation présynaptique de l'adénylcyclase et de canaux calciques. En post synaptique l'adénosine ou ses analogues induit une activation de canaux potassiques et une hyperpolarisation membranaire rendant compte en particulier des puissants effets antalgiques. Ce mode d'action est tout à fait comparable aux effets cellulaires des opioïdes et il existe une synergie d'action entre opioïdes et adénosine puisque les morphiniques agissent en grande partie par libération d'adénosine dans les espaces périsynaptiques ; par ailleurs les récepteurs µ des opioïdes et A1 de l'adénosine sont co-localisés. Les objectifs recherchés et les résultats attendus au cours de cette étude seront : i) synthétiser des analogues bipolaires ayant des propriétés à la fois des opioïdes et des agonistes A1 de l'adénosine, à la recherche d'une potentialisation des effets pharmacologiques. Notre point de départ sera l'adénosine qui sera fonctionnalisée par différents motifs opioïdes comme par exemple le fentanil. Egalement sera envisagée la synthèse de copolymères d'adénosine et d'un morphinique. ii) préciser les propriétés pharmacologiques de ces molécules en particulier en déterminant leur affinité pour les différents types de récepteur, et, grâce à l'utilisation de toxines, spécifiques des sous types de canaux potassiques, préciser les types de canaux modulés par ces nouvelle molécules. iii) tester sur l'animal les propriétés antalgiques de ces molécules bipolaires. Identifier et sélectionner les molécules têtes de série pour affiner chimiquement les activités biologiques dans l'optique d'une valorisation thérapeutique en partenariat industriel.