Synthèse et étude structurale de foldamères pseudopeptidiques azotés – SYNTEFOLDAME

Le projet SYNTEFOLDAME s'intéresse à la synthèse et l'étude structurale de foldamères pseudopeptidiques azotés linéaires ou cycliques. A terme, le but est d'identifier de nouvelles structures capables d'inhiber des interactions de type protéine-protéine ou de former un complexe stable avec des brins d'ADN ou d'ARN. Le projet SYNTEFOLDAME se propose d'étudier l'aptitude d'oligomères particuliers, possédant un hétéroatome supplémentaire dans le squelette oligoamidique de base, à s'autostructurer. L'étude de ces foldamères appelés dans ce projet « foldamères pseudopeptidiques » poursuivra trois objectifs : 1) Développer des synthèses efficaces permettant l'obtention d'oligomères pseudopeptidiques, linéaires ou cycliques, homogènes ou hybrides. 2) Etablir une relation entre la nature du lien pseudopeptidique et le pouvoir de repliement et d'autoassemblage des composés synthétisés. 3) Réaliser la synthèse rationnelle d'oligomères, inhibiteurs d'interactions protéine-protéine ou capables de s'associer en duplex avec l'ARN ou l'ADN. Résultats attendus : -Cette étude conduira tout d'abord au développement de méthodologies de synthèse efficaces notamment sur phase solide permettant l'oligomérisation de motifs de base et leur cyclisation. -La présence d'un hétéroatome supplémentaire dans le squelette doit conduire à une structuration particulière différente de celle rencontrées dans les oligomères peptidiques et doit permettre d'établir une relation entre la modification pseudopeptidique et la structuration des édifices étudiés.- Enfin, la synthèse rationnelle de foldamères judicieusement fonctionalisés devra déboucher sur l'obtention d'inhibiteurs de complexe protéine-protéine ou sur un nouveau type de PNA. Méthodologie : L'originalité de SYNTEFOLDAME repose sur la capacité à explorer, comparer et classer une série de foldamères pseudopeptidiques azotés. Pour ce faire 3 équipes de chimistes, le LCPM (partenaire 1), l'ITC (partenaire 2) et le SESO (partenaire 3), chacune spécialiste de la synthèse et de l'étude structurale d'un type de motif pseudopeptidique azoté, ont décidé de joindre leurs efforts. Après concertation, ces 3 équipes réaliseront la synthèse de foldamères pseudopeptidiques azotés comparables entre eux. La structure 3D fera l'objet d'une étude RMN et IR effectuée par le groupe « Biostructures » du LCPM et lorsque cela sera possible, d'une étude par diffraction de rayons X effectuée par le LCM3B (partenaire 4). Enfin, grâce à l'expertise de Patrick Chène de la société Novartis, la synthèse rationnelle d'inhibiteurs du complexe protéique P53-hmd2 (cible intéressante dans la thérapie du cancer) sera abordée. La synthèse de PNA pourra être envisagée dans certains cas par substitution de l'azote supplémentaire par des nucléobases.