Une thérapie pharmacologique pour la déficience en HNF1B – DrugHNF1B

HNF1B est un facteur de transcription dont les mutations représentent la cause génétique la plus fréquente des "anomalies congénitales du rein et du tractus urogénital" (CAKUT). En outre, des mutations d’HNF1B peuvent également être trouvées chez des adultes atteints de la maladie rénale tubulo-interstitielle autosomique dominante (ADTKD), une entité pathologique rare de "maladie rénale chronique" (MRC), caractérisée par une atrophie tubulaire, une fibrose interstitielle et une progression vers l'insuffisance rénale. HNF1B est exprimé dans certaines cellules épithéliales dont les cellules tubulaires rénales.

Les conséquences liées à la déficience en HNF1B restent mal comprises. Néanmoins, ils sont potentiellement d'une importance paradigmatique, puisque la majorité des lésions rénales dans la déficience en HNF1B de l'adulte représentent les caractéristiques typiques de la plupart des types de MRC. Ces dernières années, nous avons contribué à montrer que ce facteur de transcription joue un rôle essentiel dans la morphogenèse rénale et dans le maintien de la structure et des fonctions des tubules rénaux.

Pour la déficience en HNF1B, il n'y a pas de stratégie thérapeutique autre que la dialyse ou la transplantation. Les patients HNF1B sont porteurs de mutations nulles (jusqu'à 50 % de mutations de novo) à l'état hétérozygote. Dans ce contexte, l'allèle sauvage résiduel porté par les patients hétérozygotes est susceptible de fournir un niveau insuffisant d'activité biologique de HNF1beta (haploinsuffisance). On pense que HNF1B est un facteur de transcription faible mais constitutivement actif et on sait peu de choses sur la possibilité de moduler la puissance de ce facteur de transcription.

Pour identifier des petites molécules susceptibles de potentialiser l'activité transcriptionnelle de HNF1B, nous avons développé un biosenseur capable de détecter et de mesurer l'activité transcriptionnelle de HNF1B (promoteur rapporteur dépendant de HNF1B) dans des lignées cellulaires tubulaires rénales.

Nos résultats récents, basés sur un criblage à haut débit de 1520 médicaments (bibliothèque de Prestwick), ont révélé l'existence d'un ensemble de médicaments approuvés par la FDA qui pourraient potentiellement être repositionnés pour augmenter l'activité intrinsèque de HNF1B.

De façon intéressante, parmi les 15 médicaments les plus actifs, dix composés appartiennent à une seule classe pharmacologique spécifique. Dans notre criblage, tous les médicaments inducteurs de HNF1B que nous avons identifiés n'ont pas provoqué d'augmentation significative de l’activité du biosenseur en l'absence de HNF1B (lignée cellulaire test isogénique dépourvue d'expression de HNF1B), ce qui indique que ces médicaments agissent spécifiquement via HNF1B.

Puisque les patients hétérozygotes HNF1B souffrent d'haplo-insuffisance, il est raisonnable de supposer qu'un traitement pharmacologique qui pourrait augmenter l'activité biologique de leur allèle normal HNF1B résiduel, pourrait jouer un rôle bénéfique dans l'atténuation du dysfonctionnement rénal.

L'un des objectifs de ce projet est de valider l'éventuel effet bénéfique de ces médicaments sur l'activité résiduelle de HNF1B dans des modèles haplo-insuffisants en HNF1B, dans des cellules rénales de patients HNF1B (in vitro) et dans un modèle murin préclinique HNF1B (in vivo) pendant le développement et dans la vie postnatale. De plus, nous allons essayer de comprendre les mécanismes moléculaires d’action de ces composés sur l’activité de HNF1B.

Notre projet de recherche devrait fournir une nouvelle stratégie thérapeutique (repositionnée) pour le traitement d'une maladie génétique grave affectant la fonction rénale. Il est important de noter que si nos études précliniques démontrent que les médicaments sélectionnés sont bénéfiques, des essais cliniques pourraient être rapidement lancés chez les patients haplo-insuffisants en HNF1B, puisque ces composés sont déjà approuvés par la FDA et l'E