Immunité basée sur l'ARN contre les flavivirus chez les arthropodes et cellules de mammifères – RIFLAVIRAM

Parce qu’ils dépendent de leur hôte pour se répliquer, les virus doivent faire face à de nombreux mécanismes de défense basés sur la reconnaissance de leur génome. Cela résulte en une course à l’armement dans laquelle le pathogène et son hôte co-évoluent pour échapper et renforcer la détection et l’élimination par le système immunitaire. Néanmoins, cette stricte dépendance vis-à-vis d'un organisme hôte les rend également vulnérables, en particulier dans les premières étapes de l'infection, car ils doivent exposer leur génome dans les cellules qu'ils infectent. Pour cette raison, la détection des acides nucléiques étrangers représente une caractéristique commune de la défense antivirale au cours de l'évolution. Les travaux des trente dernières années ont révélé que les acides nucléiques viraux, et en particulier l'ARN, sont des molécules importantes pouvant être détectées par les récepteurs cytosoliques. Parmi les principaux signaux de danger sont les longs ARN double brins (db), générés lors de la réplication virale ou par transcription convergente. En conséquence, tous les eucaryotes ont développé une réponse immunitaire innée basée sur des récepteurs détectant les ARNdb.
Dans ce projet, nous étudierons les réponses cellulaires aux virus transmis à l'homme par les arthropodes pour identifier et caractériser les complexes impliqués dans la détection des acides nucléiques viraux, et plus particulièrement l'ARNdb. Nous étudierons des virus de la famille des Flaviviridae transmis par les moustiques ou les tiques. Plus spécifiquement nous nous focaliserons sur le virus de Zika (ZIKV) et le virus de l’encéphalite à tique (TBEV). Ces virus seront étudiés à la fois dans des cellules humaines et dans des systèmes arthropodes tels que des cellules de moustiques et de tique. Nous travaillerons également au niveau d’organismes entiers en utilisant le modèle génétiquement compatible de la drosophile, les moustiques et les tiques. Parce que les arbovirus doivent faire face à différents mécanismes de défense en fonction de l'hôte qu'ils infectent, ils offrent une opportunité unique de comprendre avec précision les facteurs impliqués dans l'immunité innée basée sur la détection de l’ARNdb au cours du cycle viral. Le but de ce projet est d'étudier les infections virales dans trois organismes (humain, moustique, tique) pour comprendre le système immunitaire inné antiviral en (i) identifiant les protéines impliquées dans la reconnaissance et la détection des ARNdb; (ii) déterminer parmi ces protéines celles jouant un rôle pro ou antiviral et (iii) disséquer le mode d'action moléculaire et cellulaire des facteurs les plus prometteurs. Nos résultats fourniront à la communauté une vue détaillée des mécanismes utilisés par les cellules humaines ou les arthropodes pour discriminer entre les ARN du soi et ceux du non-soi et pourraient ouvrir la voie à la conception de nouvelles approches thérapeutiques.
Les trois laboratoires impliqués dans ce projet ont des compétences complémentaires allant de la virologie, l’entomologie, la biochimie, la biologie de l’ARN, la protéomique à la génétique. Nous avons déjà généré un grand nombre de données préliminaires et pouvons commencer à étudier la fonction des protéines déjà identifiées. Nous avons une preuve de principe solide que l'ARNdb viral est détecté par des protéines spécifiques dans les cellules hôtes. La puissance du criblage dans les cellules nous permettra d'évaluer l'importance de chacun des candidats lors d'une infection virale. La génétique chez la drosophile permet d’évaluer rapidement l’implication de ces protéines au niveau d'un organisme. Ce projet fournira une vue intégrée de la reconnaissance des virus capables d'infecter à la fois les arthropodes et les mammifères. Il intéressera un large public et s'avérera certainement utile pour lutter contre les virus posant des problèmes de santé au niveau mondial.