Potentialisation de la thrombolyse post-AVC par des nanovecteurs d'oxyde de cérium – STRIC-ON

L'accident vasculaire cérébral ischémique (AVCi) résulte de l'obstruction thrombotique des artères cérébrales conduisant à un dysfonctionnement neurologique, et constitue la deuxième cause de mortalité et la première cause d'invalidité acquise en France et en Europe. L'objectif premier du traitement de l'AVC est donc de rétablir à temps le flux sanguin dans l'artère obstruée. Actuellement, le r-tPA (activateur tissulaire recombinant du plasminogène), un agent thrombolytique, est utilisé à cette fin. Cependant, les contre-indications liées à l'âge ou au retard de la mise en place du traitement ont limité son utilisation à moins de 15 % des patients. En outre, une recanalisation artérielle précoce avec de bons résultats et une mortalité réduite n'est obtenue que dans un tiers des cas traités. Le mécanisme de cette résistance à la thrombolyse par le r-tPA reste inconnu. Une attention particulière a récemment été accordée à la présence de fibres d'ADN ou NETs (pièges extracellulaires à neutrophiles) enchevêtrées dans le maillage de fibrine du caillot. Comme les fibres d'ADN sont résistantes à l'effet de la plasmine, leur présence dans le caillot pourrait expliquer l'échec du r-tPA à lyser les thrombus. Dans ce projet, nous visons à évaluer l'impact de la DNase I, une enzyme nucléolytique spécifique, sur la lyse des thrombus comme adjuvant du traitement au r-tPA. Notre hypothèse est que le traitement concomitant avec le r-tPA et la DNase I spécifiquement ciblée sur le thrombus contribuera à une stratégie thrombolytique efficace et sûre. L'hydrolyse simultanée de l'ADN et de ses protéines de base par l'activité protéolytique et nucléolytique combinée de la DNase I et de la plasmine générée localement semble nécessaire pour désintégrer les NETs.
L'objectif principal de notre projet est d'utiliser des systèmes à base de nanoparticules qui transportent la DNase I active et qui s'accumulent préférentiellement sur le caillot en les équipant de ligands qui reconnaissent la fibrine présente au sein du caillot. Afin de développer de nouveaux nanovecteurs répondant à ces caractéristiques, nous proposons l'utilisation de nanoparticules d'oxyde de cérium (CeO2 ou nanoceria) sur lesquelles la DNase I sera greffée. Les nanocristaux d'oxyde de cérium sont des particules non stoechiométriques avec des cations tri et tétravalents Ce3 + et Ce4 + à leur surface. La coexistence de deux états d'oxydation confère à ces particules des propriétés catalytiques remarquables, leur activité étant similaire à celle des enzymes catalase, superoxyde dismutase ou peroxydase. Il a été démontré que les processus catalytiques impliquant des nanoceria de taille inférieure à 10 nm conduisent à la décomposition d'espèces réactives de l'oxygène. En recherche en amont, la nanoceria ont été utilisée comme agents thérapeutiques dans le traitement du stress oxydant associé à des pathologies telles que la cardiomyopathie, la septicémie, la sclérose en plaques. Or, au cours d'un AVC, un stress oxydant survient et contribue aux lésions neuronales et vasculaires; ces dernières sont particulièrement délétères pour les patients car elles conduisent à des hémorragies intracérébrales. De plus, lors de la recanalisation, l'apport sanguin en oxygène peut aggraver ce phénomène. Les CNPs avec leurs propriétés anti-oxydantes pourront donc protéger les vaisseaux lors de la recanalisation et réduire l'apparition des hémorragies cérébrales. Notre approche est complémentaire de la fibrinolyse obtenue par le r-tPA en se concentrant sur les NETs et le stress oxydant à l'aide de nanoparticules d'oxyde de cérium bifonctionnelles portant l'activité de la DNase I.