Mécanobiologie des adipocytes : Rôle du canal ionique mécano-sensible Piezo1 dans l’expansion des tissus adipeux et les complications métaboliques de l’obésité – ADIPOPIEZO

Pour atteindre les objectifs du projet, le consortium ADIPOPIEZO comprend 3 partenaires ayant des compétences complémentaires, notamment en biologie moléculaire et cellulaire, en physiologie intégrative et en biophysique. Des souris avec une invalidation inductible de Piezo1 dans les adipocytes (souris adiponectin-CreERT2 x Piezo1lox/lox) seront utilisées pour évaluer in vivo le rôle de Piezo1 dans le remodelage pathologique des tissus adipeux blancs au cours de l'obésité et la conversion des adipocytes blancs matures en adipocytes beige/brite en réponse à la modulation du tonus sympathique. De plus, des souris avec une invalidation de Piezo1 dans les progéniteurs adipeux (souris PdgfRa-Cre x Piezo1lox/lox) seront utilisées pour évaluer in vivo le rôle de Piezo1 dans l'adipogenèse brune. Des souris avec une invalidation de Piezo1 dans les adipocytes thermogéniques brun et beige (souris Ucp1-Cre x Piezo1lox/lox) permettra d'évaluer le rôle de Piezo1 dans la fonction des adipocytes beiges et du tissu adipeux brun Enfin, la fonction cellulaire autonome de Piezo1 sera explorée en utilisant des adipocytes de souris et d'humains en culture, ainsi que des explants de tissus adipeux.

Objectif 1: Nous montrons que lorsque les souris sont à température ambiante, l’ARNm Piezo1 est plus élevé dans le tissu adipeux sous-cutané et tissu adipeux brun des souris nourries avec des régimes riches en lipide comparés aux souris nourris avec un régime standard. Des résultats similaires ont été trouvés chez les souris génétiquement obèses ob/ob. Lorsque les souris sont maintenues à la thermoneutralité, les niveaux d’ARNm de Piezo1 sont également plus élevés dans le tissu adipeux blanc sous-cutané de souris nourries avec un régime riche en lipides par rapport aux souris nourries avec un régime standard.

Objectif 2: Nos résultats s identifient un mécanisme central de rétroaction par lequel les adipocytes matures via Piezo1contrôlent l'adipogenèse pendant le développement de l'obésité et suggèrent que la mécano-signalisation adipocytaire médiée par Piezo1pourrait être ciblée pour limiter les complications métaboliques de l’obésité. Ces travaux effectués ont été publiés dans Nature Communication (Wang S et al, Nat Comm 2020).

Objectif 3: Nos résulats préliminaires suggèrent que PIEZO1 pourrait réguler le processus de brunissement des tissus adipeux blancs de façon dépendante, et indépendante de son activité.

Nos travaux identifient un mécanisme central de rétroaction par lequel les adipocytes matures via Piezo1contrôlent l'adipogenèse pendant le développement de l'obésité et suggèrent que la mécano-signalisation adipocytaire médiée par Piezo1pourrait être ciblée pour limiter les complications métaboliques de l’obésité (Wang S et al, Nat Comm 2020).

1. Wang S, Cao S, Arhatte M, Li D, Shi Y, Kurz S, Hu S, Wang L, Shao J, Atzberger A, Wang Z, Wang C, Zang W, Fleming I, Wettschureck N, Honoré E, Offermanns S. Adipocyte Piezo1 mediates obesogenic adipogenesis through the FGF1/FGFR1 signaling pathway in mice. Nat Commun 2020 May 8;11(1):2303
2. Douguet D, Patel A, Xu A, Vanhoutte PM, Honoré E. Piezo Ion Channels in Cardiovascular Mechanobiology. Trends Pharmacol Sci 2019 Dec;40(12):956-970. (Revue)
3. Douguet D, Honoré E. Mammalian Mechanoelectrical Transduction: Structure and Function of Force-Gated Ion Channels. Cell 2019 Oct 3;179(2):340-354

Les adipocytes blancs stockent les lipides, constituant ainsi une réserve énergétique pour l’organisme. La mobilisation et la distribution de ces lipides à partir des tissus adipeux blancs est régulée en fonction des besoins énergétiques. Les adipocytes sécrètent également différentes protéines et lipides, appelés respectivement adipokines et lipokines, participant au contrôle de l’homéostasie glucido-lipidique et énergétique. A l’inverse, les adipocytes du tissu adipeux brun sont impliqués dans la dissipation de l’énergie et assurent la thermogenèse. Dans les dépôts adipeux blanc se trouvent aussi des adipocytes beiges qui brûlent également les lipides stockés et dont le nombre augmente en fonction des besoins thermogéniques.
L’expansion pathologique des tissus adipeux blancs lors de l’obésité participe au développement des maladies métaboliques, dont le diabète de type 2. Cet accroissement de la masse grasse est dû à une augmentation de la taille des adipocytes (hypertrophie) et/ou de leur nombre (hyperplasie) par différenciation des cellules adipeuses progénitrices. L’hypertrophie des adipocytes contribue au développement des complications métaboliques de l’obésité, alors que l’hyperplasie prévient ces complications. L’obésité cause également des dysfonctions des adipocytes thermogéniques bruns et beiges, alors que la réactivation de ces adipocytes et/ou l’induction d’adipocytes beiges permet de corriger les anomalies métaboliques associées à l’obésité.
L’identité des facteurs et la compréhension des mécanismes régulant la balance hypertrophie/hyperplasie des adipocytes blancs et contrôlant la formation/fonction des adipocytes thermogéniques bruns et beiges demeurent mal comprises. Il est donc essentiel d’identifier de nouveaux facteurs modulant ces processus biologiques importants afin de pouvoir proposer des solutions thérapeutiques permettant de lutter contre l’obésité et les maladies métaboliques associées.
Les adipocytes blancs et bruns, ainsi que les progéniteurs adipeux, sont désormais considérés comme des cellules mécanosensibles, suggérant que des mécano-senseurs puissent réguler la fonction de ces cellules. Nos résultats préliminaires indiquent des niveaux élevés d’expression du canal ionique mécanosensible Piezo1 dans les adipocytes et les progéniteurs adipeux. Dans le projet ADIPOPIEZO, nous émettons l’hypothèse selon laquelle l’activation de Piezo1 dans les cellules adipeuses constitue un nouveau mécanisme de contrôle de la fonction/expansion des adipocytes, impactant ainsi le développement et/ou la progression de l’obésité et de ses complications métaboliques. Nous allons : 1) explorer l’impact de l’obésité sur la régulation de l’expression / fonction de Piezo1 des tissus adipeux humains et de souris ; 2) étudier comment Piezo1 limite l'hypertrophie adipeuse lors de l'obésité. Nous tirerons parti d'un modèle de souris permettant une invalidation conditionnelle de Piezo1 dans les adipocytes. En particulier, nous aborderons le rôle de Piezo1 dans la régulation du stockage des lipides par les adipocytes blancs, ainsi que dans l’adipogenèse ; 3) étudier l’effet d’une invalidation spécifique de Piezo1 dans les adipocytes ou les progéniteurs adipeux sur la conversion des adipocytes blancs en adipocytes beiges, sur l’adipogenèse beige et sur l'activité du tissu adipeux brun. Notre étude fournira de nouvelles informations sur le rôle du canal ionique mécanosensible Piezo1 dans la régulation des tissus adipeux blancs et de la fonction thermogénique des adipocytes bruns et beiges. L'étude de la mécanobiologie des adipocytes et des tissus adipeux est une question originale et importante qui pourrait conduire à l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre l'obésité et les maladies métaboliques associées.