Mécanobiologie des adipocytes : Rôle du canal ionique mécano-sensible Piezo1 dans l’expansion des tissus adipeux et les complications métaboliques de l’obésité – ADIPOPIEZO

Le consortium ADIPOPIEZO comprend 3 partenaires ayant des compétences complémentaires, notamment en biologie moléculaire et cellulaire, en physiologie intégrative et en biophysique. Nous avons utilisé différents modèles de souris génétiquement modifiées n’exprimant plus Piezo1 dans les adipocytes blancs ou leur progéniteur ou dans les adipocytes thermogéniques pour étudier le rôle de Piezo1 dans le remodelage pathologique des tissus adipeux blancs lors de l’obésité et dans les fonctions thermogéniques des adipocytes bruns et beiges. Ces souris ont été nourries avec un régime riche en graisse pour les rendre obèse ou traitées avec un composé pharmacologique activant les fonctions thermogéniques des adipocytes bruns et beiges. Enfin, la fonction cellulaire de Piezo1 a été étudiée en utilisant des lignées ou des cellules primaires d’adipocytes thermogéniques de souris et humains et les courants Piezo1 mesurés dans les adipocytes par patch-clamp.

En collaboration avec l’équipe du Pr. S. Offermanns (Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim, Allemagne), nous avons montré que l’expression de Piezo1 est augmentée dans le tissu adipeux blanc de souris rendues obèse par un régime riche en graisse et que la mécano-signalisation médiée par Piezo1 dans les adipocytes blancs contrôle la production d’une hormone adipocytaire le FGF1 qui limite l’expansion pathologique du tissu adipeux blanc et améliore les complications métaboliques de l’obésité. En collaboration avec l’équipe du Pr. A Xu (State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology, Université de Hong Kong), nous avons montré que la mécano-signalisation médiée par Piezo1 dans les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse favorise leur différentiation en cellules osseuses et limite leur différentiation en adipocytes via la régulation de médiateurs inflammatoires. Ainsi, l’activation de Piezo1 dans les adipocytes blancs ou dans les cellules souches de moelle osseuse pourrait avoir des effets bénéfiques sur les complications métaboliques de l’obésité ou sur l’ostéoporose.

Concernant les adipocytes thermogéniques, nous avons montré que l’expression de Piezo1 est augmentée dans le tissu adipeux brun de souris obèses ou de souris exposées au froid ainsi que dans une lignée de cellules adipeuses brunes stimulée par un agent pharmacologique activant leur fonction thermogénique. Cette augmentation d’expression nécessite l’activation de la lipolyse suggérant que des acides gras puissent contrôler l’expression de Piezo1. Nous avons mis en évidence que l’absence de Piezo1 dans les adipocytes bruns et beiges entraine une réduction de la masse grasse des souris nourrie avec un régime standard et les protège partiellement de l’obésité et de ses complications métaboliques. Ceci est associé à une augmentation de l’expression de plusieurs gènes contrôlant les fonctions thermogéniques de ces adipocytes. Ainsi, un blocage de la mécano-signalisation médiée par Piezo1 dans les adipocytes thermogéniques pourrait augmenter les fonctions thermogéniques de ces adipocytes et limiter le développement de l’obésité.

Le projet ADIPOPIEZO a contribué à apporter de nouvelles connaissances sur le rôle de la mécano-signalisation dans les adipocytes. Ce projet suggère que des activateurs pharmacologiques de Piezo1 pourraient avoir des effets bénéfiques sur l’obésité et l’ostéoporose en ciblant les adipocytes blancs ou les cellules souches et que à l‘inverse des inhibiteurs pharmacologiques de Piezo1 pourraient améliorer les fonctions thermogéniques des adipocytes bruns/beiges avec des effets bénéfiques en termes de réduction de la masse grasse et du développement de l’obésité.

1. Wang S, Cao S, Arhatte M, Li D, Shi Y, Kurz S, Hu S, Wang L, Shao J, Atzberger A, Wang Z, Wang C, Zang W, Fleming I, Wettschureck N, Honoré E, Offermanns S. Adipocyte Piezo1 mediates obesogenic adipogenesis through the FGF1/FGFR1 signaling pathway in mice. Nat Commun 2020 May 8;11(1):2303
2. Douguet D, Patel A, Xu A, Vanhoutte PM, Honoré E. Piezo Ion Channels in Cardiovascular Mechanobiology. Trends Pharmacol Sci 2019 Dec;40(12):956-970. (Revue)
3. Douguet D, Honoré E. Mammalian Mechanoelectrical Transduction: Structure and Function of Force-Gated Ion Channels. Cell 2019 Oct 3;179(2):340-354

Les adipocytes blancs stockent les lipides, constituant ainsi une réserve énergétique pour l’organisme. La mobilisation et la distribution de ces lipides à partir des tissus adipeux blancs est régulée en fonction des besoins énergétiques. Les adipocytes sécrètent également différentes protéines et lipides, appelés respectivement adipokines et lipokines, participant au contrôle de l’homéostasie glucido-lipidique et énergétique. A l’inverse, les adipocytes du tissu adipeux brun sont impliqués dans la dissipation de l’énergie et assurent la thermogenèse. Dans les dépôts adipeux blanc se trouvent aussi des adipocytes beiges qui brûlent également les lipides stockés et dont le nombre augmente en fonction des besoins thermogéniques.
L’expansion pathologique des tissus adipeux blancs lors de l’obésité participe au développement des maladies métaboliques, dont le diabète de type 2. Cet accroissement de la masse grasse est dû à une augmentation de la taille des adipocytes (hypertrophie) et/ou de leur nombre (hyperplasie) par différenciation des cellules adipeuses progénitrices. L’hypertrophie des adipocytes contribue au développement des complications métaboliques de l’obésité, alors que l’hyperplasie prévient ces complications. L’obésité cause également des dysfonctions des adipocytes thermogéniques bruns et beiges, alors que la réactivation de ces adipocytes et/ou l’induction d’adipocytes beiges permet de corriger les anomalies métaboliques associées à l’obésité.
L’identité des facteurs et la compréhension des mécanismes régulant la balance hypertrophie/hyperplasie des adipocytes blancs et contrôlant la formation/fonction des adipocytes thermogéniques bruns et beiges demeurent mal comprises. Il est donc essentiel d’identifier de nouveaux facteurs modulant ces processus biologiques importants afin de pouvoir proposer des solutions thérapeutiques permettant de lutter contre l’obésité et les maladies métaboliques associées.
Les adipocytes blancs et bruns, ainsi que les progéniteurs adipeux, sont désormais considérés comme des cellules mécanosensibles, suggérant que des mécano-senseurs puissent réguler la fonction de ces cellules. Nos résultats préliminaires indiquent des niveaux élevés d’expression du canal ionique mécanosensible Piezo1 dans les adipocytes et les progéniteurs adipeux. Dans le projet ADIPOPIEZO, nous émettons l’hypothèse selon laquelle l’activation de Piezo1 dans les cellules adipeuses constitue un nouveau mécanisme de contrôle de la fonction/expansion des adipocytes, impactant ainsi le développement et/ou la progression de l’obésité et de ses complications métaboliques. Nous allons : 1) explorer l’impact de l’obésité sur la régulation de l’expression / fonction de Piezo1 des tissus adipeux humains et de souris ; 2) étudier comment Piezo1 limite l'hypertrophie adipeuse lors de l'obésité. Nous tirerons parti d'un modèle de souris permettant une invalidation conditionnelle de Piezo1 dans les adipocytes. En particulier, nous aborderons le rôle de Piezo1 dans la régulation du stockage des lipides par les adipocytes blancs, ainsi que dans l’adipogenèse ; 3) étudier l’effet d’une invalidation spécifique de Piezo1 dans les adipocytes ou les progéniteurs adipeux sur la conversion des adipocytes blancs en adipocytes beiges, sur l’adipogenèse beige et sur l'activité du tissu adipeux brun. Notre étude fournira de nouvelles informations sur le rôle du canal ionique mécanosensible Piezo1 dans la régulation des tissus adipeux blancs et de la fonction thermogénique des adipocytes bruns et beiges. L'étude de la mécanobiologie des adipocytes et des tissus adipeux est une question originale et importante qui pourrait conduire à l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre l'obésité et les maladies métaboliques associées.