CE34 - Contaminants, écosystèmes et santé

Neurotoxicité induite par des Toxines de l'Environnement mimétiques d'acides aminés via l'inflammation – NeuroTEM

Exposition précoce à des polluants de l’environnement et risques de neuropathologies à terme

Il s’agit d’étudier les effets de faibles doses de polluants de l’environnement dans la période périnatale sur le développement cérébral et la mise en place de neuropathologies à long terme. La synergie entre des évènements inflammatoires pendant la gestation ou chez les nouveau nés et les effets toxiques des polluants est recherché.

Evaluer les risque pour la santé de l’interaction exposition précoce et inflammation

Les cyanobactéries sont particulièrement résistantes au glyphosate (GLY). La présence de GLY peut contribuer à une forte prolifération de cyanobactéries. De plus, un lien entre l'exposition à une cyanotoxine (BMAA) et des pathologies neurodégénératives a été montré dans les zones d'agriculture intensive. Une corrélation entre la fréquence élevée des cas et la proximité d'un lac avec une contamination par des cyanobactéries a également été signalée. L'utilisation combinée de GLY et d’un autre herbicide (le glufosinate, PPT) est préconisé, dans le but de contrer la résistance des plantes au GLY. Cela suggèrent que l'exposition à un cocktail de ces 3 composés pourrait entraîner des effets hautement délétères et synergiques, qui n'ont jamais été évalués. Compte tenu du nombre croissant de preuves épidémiologiques et cliniques renforçant le lien entre l'exposition aux toxiques environnementaux et l'apparition tardive des neuropathologies, il est primordial de mettre en œuvre des études expérimentales plus proches de la réalité, c'est-à-dire de rechercher si une exposition précoce à des combinaisons de faibles doses de ces toxiques peuvent induire ou prédisposer les individus à une altération cérébrale plus tard dans la vie. L'objectif du projet est donc d'étudier si les toxines combinées peuvent induire des processus d'inflammation et leur implication dans les perturbations physiologiques du système nerveux central, en mettant l'accent sur la combinaison PPT-GLY-BMAA. Notre objectif est aussi d'étudier les effets synergiques entre l'inflammation et l'exposition périnatale, en tenant compte à la fois de l'inflammation cérébrale et pulmonaire. Ce projet a aussi pour fonction de réaliser des modélisations in vitro utilisables afin d’évaluer plus efficacement les risques sanitaires pour la population (OneHealth).

Nous cherchons à montrer des conséquences neurologiques et inflammatoires chez la souris suite à l’exposition chronique aux polluants en association ou non à une inflammation précédent l’exposition ou lui étant consécutive. Nous utiliserons également un modèle génétique d’une lignée de souris présentant une altération génétique les rendant potentiellement plus sensibles. Les expositions sont non invasives et miment la réalité. Nous évaluons les effets de ces expositions grâce à des approches comportementales, de la naissance à la vieillesse, des animaux exposés dans leur très jeune âge. Cela nous permet d’avoir des informations sur la mise en place de troubles neurologiques et leurs évolutions. Des techniques d’imageries histologiques et des mesures biochimiques et moléculaires sont également utilisées. Cela nous permets d’évaluer les impacts sur le neurodéveloppement, les perturbation génétiques et physiologiques, ainsi que les modifications du système immunitaire des animaux. En parallèle, nous développons des expérimentations sur des cultures de cellules du système nerveux afin de d’étudier les effets cellulaires et de modéliser in vitro les expérimentation faites sur l’animal. A ce titre, nous développons des modèles de cultures en trois dimensions du système nerveux (neurosphères) qui ont pour but de nous fournir des données moléculaires, cellulaires, inflammatoires sur les effets neurotoxiques induits. A terme cela devrait nous permettre d’utiliser des cellules humaines pour modéliser au moins en parties ces approches toxicologiques pour permettre l’évaluation des risques sanitaires pour la santé humaine.

Nous avons déjà obtenu un certain nombre de résultats même si nous ne sommes qu’au premier tiers du programme. Ainsi nous avons montré une perturbation du développement cérébral précoce suite à l’exposition à faible dose pendant la gestation. Nous montrons également en culture cellulaire, des impacts sur les cellules de l’immunité et la mise en place d’une réaction inflammatoire. Par ailleurs, dans le modèle animal, nous avons mis en évidence que certains effets comportementaux étaient liés à l’induction d’une inflammation chez la mère, alors que d’autres semble associés à l’exposition aux polluants. Nous avons ainsi mis en évidence des troubles moteurs et de l’acquisition de réflexe dans le jeune âge. Un résultat inattendu a été de voir les effets liés aux polluants sur la prise de poids des femelles gestantes et des souris exposées pendant la période périnatale. Des analyses sur la perturbation endocrinienne vont donc être réalisées en collaboration.
D’un point de vu partenarial supplémentaire, ce projet nous amène à collaborer avec une équipe de l’INRAe (pour la partie perturbation endocrinienne), mais aussi a conduit à créer un nouveau partenariat avec l’INSERM sur des aspects épigénétiques en lien avec ces expositions dans le cadre des tumeurs cérébrales (un financement de thèse a été obtenu).

Le projet NeuoTEM doit pouvoir mettre en évidence les interactions entre inflammation, toxicité environnementale et troubles neuro-développementaux. Il doit également approfondir les connaissances sur l'interrelation existant entre les systèmes inflammatoires périphériques, en particulier l'inflammation pulmonaire, et le système inflammatoire cérébral. Ce domaine de connaissance est actuellement très peu étudié. Notre principale hypothèse de travail est liée au concept d'exposome, soulignant que l'étude d'une seule exposition environnementale isolée ne reflète pas la situation réelle d'exposition humaine. Pour résoudre ce problème, nous utilisons une approche multidisciplinaire impliquant à la fois des méthodes in vivo et in vitro conduisant à 1) rechercher des critères montrant des perturbations défavorables (AOP) pertinentes pour expliquer l'origine développementale des maladies neuronales, 2) mieux caractériser les résultats neurotoxiques tardifs liés aux expositions à des toxiques, et 3) identifier de nouvelles interactions avec l'inflammation (poumon et cerveau) comme marqueurs précoces putatifs du développement de maladies cérébrales. Ce projet pourrait être utile à la fois à la communauté scientifique et aux organismes de réglementation environnementale: d'une part, il fournira des données importantes sur l'origine développementale des neuropathologies, et d'autre part, il pourrait entraîner la mise en œuvre de nouveaux outils intégrés (in vivo et tests in vitro) utilisables pour le criblage à haut débit de neurotoxiques développementaux pour prévenir les risques sur la santé humaine et animale.

Nos données ne sont pas encore suffisantes pour envisagé une publication, mais deux posters avaient été préparés pour un colloque international (l’un portant sur les effets cellulaires sur les neurosphères, l’autre sur les effets comportementaux des expositions au polluants). Malheureusement la pandémie COVID19 a conduit à l’annulation de ce congrès à Glasgow.

Les hypothèses actuelles dans le domaine de la recherche sur les neuropathies suggèrent qu'une exposition précoce à des polluants environnementaux particuliers est impliquée de façon importante dans l'apparition de forme sporadique de pathologies, impliquant notamment l'inflammation cérébrale, et ce en particulier au cours du développement. Des travaux de recherche récents reliant le système immunitaire pulmonaire à l'homéostasie du système nerveux central par une composante neuro-lympho-vasculaire posent clairement la question de son implication dans les neuropathies. Trois toxines environnementales, mimétiques d’acides aminés, nous interpellent quant à leur implication possible dans les troubles neurologiques / inflammatoires. Ces composés sont la phosphinothricine (PPT, un herbicide analogue du glutamate), la ß-N-méthylamino-1-alanine (BMAA, une cyanotoxine, analogue de la sérine) et le glyphosate (GLY, un herbicide, analogue de la glycine). Le but du projet de recherche NeuroTEM portant sur la neuro-inflammatoire est d'étudier les processus inflammatoires périphériques et cérébraux induits par ces toxines analogues d’acides aminés et leur implication dans les perturbations physiologiques du système nerveux central. Il a également été observé que le lien entre l'exposition à la BMAA et la Sclérose Latérale Amyoptrophique (ALS) était aussi associé à des zones géographiques d'agriculture intensive. Or il est prouvé que les cyanobactéries sont particulièrement résistantes au GLY, la présence de GLY pouvant alors contribuer à leur multiplication explosive. De plus, l'utilisation combinée de GLY et de PPT est effectuée dans le but de contrer la résistance des plantes au GLY. Ces données suggèrent qu'une exposition cocktail de ces 3 composés est non seulement possible, mais aussi qu'elle pourrait entraîner des effets synergiques délétères élevés, qui n'ont jamais été évalués. Considérant le nombre croissant de preuves épidémiologiques, cliniques et expérimentales renforçant le lien entre l'exposition aux toxiques environnementales et l'apparition tardive des neuropathologies, il est primordial de mettre en œuvre des études expérimentales plus proches de la réalité, les substances toxiques pour l'environnement pouvant induire ou prédisposer les individus à une altération cérébrale plus tard dans la vie. C'est précisément ce que nous proposons dans le projet NeuroTEM. Le but de ce projet de recherche est d'étudier les processus d'inflammation périphérique induite par ces analogues d’acides aminés par la PPT-GLY-BMAA et leur implication dans les perturbations physiologiques du système nerveux central. Notre objectif est également de répondre à la question sur les effets synergiques possibles entre l'inflammation et l'exposition périnatale, en tenant compte à la fois de l'inflammation cérébrale et pulmonaire. Nous souhaitons également étudier les modalités d'interactions entre les toxiques et les cellules immunitaires, y compris les processus impliqués dans leur recrutement et / ou leur activation. En outre, ce programme évaluera le développement de la sensibilité à la réponse inflammatoire d'une part et la sensibilisation à l'exposition à un toxique environnemental suite à une pré-inflammation d'autre part.

Coordinateur du projet

Monsieur Stéphane Mortaud (Immunologie et neurogénétique expérimentales et moléculaires)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

NRG Macquarie University / NeuroInflammation Research Group
UMR967 Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations
CNRS-INEM Immunologie et neurogénétique expérimentales et moléculaires
CNRS-CBM Centre de biophysique moléculaire

Aide de l'ANR 520 281 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2018 - 48 Mois

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