DS0401 - Etude des systèmes biologiques, de leur dynamique, des interactions et inter-conversions au niveau moléculaire

Une nouvelle approche pour inhiber la signalisation ErbB2 et élaborer de nouveaux candidats-médicaments : Cibler les domaines EGF de son partenaire membranaire la mucine MUC4 – DRUG_MUC4

Ciblage thérapeutique de MUC4 dans le cancer

Le but général du projet DRUG_MUC4 est d’étudier la relation structure-fonction du complexe MUC4-ErbB2 et de proposer de nouvelles petites molécules thérapeutiques inhibitrices ciblant les domaines EGF1/2 de la mucine MUC4. <br />La sur-expression aberrante de la mucine transmembranaire MUC4, son partenariat avec le récepteur ErbB2 et les conséquences négatives sur l’homéostasie épithéliale du complexe MUC4-ErbB2 font de MUC4 une cible thérapeutique d’intérêt (Kufe, 2009).

Identifier des hits réels et définir la structure 3D

Le but général du projet DRUG_MUC4 est d’étudier la relation structure-fonction du complexe MUC4-ErbB2 et de proposer de nouvelles petites molécules thérapeutiques inhibitrices ciblant les domaines EGF1/2 de la mucine MUC4. <br />The main aim of that project is to understand for the first time how the EGF domains of MUC4 interact with ErbB2 receptor and based on the structural observations design new small inhibitory molecules that could become therapeutic tools in epithelial disorders to disrupt MUC4-ErbB2 complex.

Dans le projet DRUG_MUC4, le criblage virtuel est la stratégie choisie pour identifier et concevoir des inhibiteurs des IPP qui entreraient en compétition directe avec les domaines EGF de MUC4 à l’interface MUC4-ErbB2. Des chimiothèques de plusieurs millions de composés ont été criblées par une approche pharmacophorique focalisant une petite série de « hits » virtuels qui seront testés biologiquement (in vitro et in vivo) pour identifier les « hits » réels. La thermophorèse (MST), la résonance plasmonique de surface (SPR) et le Förster Resonance Energy Transfer (FRET) seront utilisés pour évaluer les capacités inhibitrices des composés sélectionnés. En parallèle, la structure 3D des domaines EGF et du complexe MUC4-ErbB2 seront établis de manière à permettre l’optimisation des composés avant de démarrer un programme de chimie médicinale destiné à synthétiser les inhibiteurs de MUC4-ErbB2 les plus efficaces.

Des activités biologiques ont été déterminées pour EGF1 et EGF2. Le complexe MUC4EGF-ErbB2 a été modélisé et des molécules inhibitrices identifiées

Nous allons continuer nos travaux pour mieux caractériser les molécules et l'interaction

Nous ne communiquons pas pour l'instant (brevets possibles)

Le but général du projet DRUG_MUC4 est d’étudier la relation structure-fonction du complexe MUC4-ErbB2 et de proposer de nouvelles petites molécules thérapeutiques inhibitrices ciblant les domaines EGF1/2 de la mucine MUC4.
La sur-expression aberrante de la mucine transmembranaire MUC4 dans diverses pathologies des épithéliums, son partenariat avec le récepteur ErbB2 et les conséquences négatives sur l’homéostasie épithéliale du complexe MUC4-ErbB2 font de MUC4 une cible thérapeutique d’intérêt (Kufe, 2009). La mucine membranaire MUC4 appartient à une famille de O-glycoprotéines de masse moléculaire élevée impliquées dans les interactions cellule-cellule et ayant un rôle de senseur extracellulaire (Jonckheere and Van Seuningen, 2008; 2010). MUC4 est le seul partenaire connu d’ErbB2 à la surface cellulaire. Ce complexe est impliqué dans la prolifération et la différenciation cellulaire et l’apoptose. A partir de ces données, MUC4 a été proposée comme modulateur de la prolifération et de la différenciation cellulaires (Jonckheere et al., 2008). De plus, MUC4 et ErbB2 sont surexprimés dans de nombreuses pathologies de l’épithélium avec des conséquences néfastes sur la biologie des cellules épithéliales et l’homéostasie des muqueuses (Jonckheere and Van Seuningen, 2010; Jonckheere et al., 2014). Récemment, des études biochimiques et moléculaires réalisées au laboratoire montrent que l’interaction physique entre MUC4 et ErbB2 implique une région de la partie extracellulaire de MUC4 comprenant trois domaines de type EGF (Jonckheere et al., 2012). Nous avons également montré, par prédiction moléculaire, que ces trois domaines étaient conservés au cours de l’évolution et qu’ils étaient structuralement équivalents à l’EGF humain (Jonckheere et al., 2013) et que les domaines MUC4-EGF1 et MUC4-EGF2 étaient biologiquement actifs.
Le complexe MUC4-ErbB2 ayant des effets nocifs sur la physiopathologie épithéliale humaine, et la thérapie ciblant ErbB2 n’étant pas toujours efficace, nous proposons, dans ce projet original, multidisciplinaire et ambitieux, de développer une nouvelle approche thérapeutique en ciblant les domaines EGF de MUC4, par l’inhibition des interactions protéine-protéine (IPP) entre MUC4 et ErbB2. De nouveaux inhibiteurs de l’interaction entre MUC4 et ErbB2 seront conçus en utilisant une approche conceptuelle basée sur la structure de la cible « structure-based drug design » (SBDD). Ceci pourrait représenter une alternative efficace pour traiter les maladies épithéliales associées à la surexpression du complexe MUC4-ErbB2 quand le ciblage d’ErbB2 a échoué. Economiquement, la découverte de nouveaux principes actifs ciblant MUC4 pourrait aider à réduire le coût des traitements et permettre l’augmentation de la survie des patients ainsi que leur qualité de vie.
Dans le projet DRUG_MUC4, le criblage virtuel est la stratégie choisie pour identifier et concevoir des inhibiteurs des IPP qui entreraient en compétition directe avec les domaines EGF1/2 de MUC4 à l’interface MUC4-ErbB2. Des chimiothèques de plusieurs millions de composés ont été criblées par une approche pharmacophorique focalisant une petite série de « hits » virtuels qui seront testés biologiquement (in vitro et in vivo) pour identifier les « hits » réels. La thermophorèse (MST), la résonance plasmonique de surface (SPR) et le Förster Resonance Energy Transfer (FRET) seront utilisés pour évaluer les capacités inhibitrices des composés sélectionnés. En parallèle, la structure 3D des domaines EGF et du complexe MUC4-ErbB2 seront établis de manière à permettre l’optimisation des composés avant de démarrer un programme de chimie médicinale destiné à synthétiser les inhibiteurs de MUC4-ErbB2 les plus efficaces.

Pour cela, le projet DRUG_MUC4 a pour but de :
1- modéliser l’interaction MUC4-EGF/ErbB2,
2- résoudre les structures 3D des domaines EGF1, EGF2 de MUC4 et du complexe MUC4-ErbB2,
3- élaborer et tester des « candidats-médicaments » inhibant le complexe MUC4-ErbB2.

Coordinateur du projet

Madame ISABELLE VAN SEUNINGEN (Inserm UMR-S1172/JPARC/Equipe Mucines, différenciation et cancérogenèse épithéliales)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Université de Lille 2 Plate-forme "Interactions moléculaires"
Inserm Inserm UMR-S1172/JPARC/Equipe Mucines, différenciation et cancérogenèse épithéliales
Inserm Inserm UMR-S1172/JPARC/Equipe Facteurs de persistence des cellules leucémiques
Inserm Inserm UMR-S1172/JPARC/Equipe Onco- et NeuroChimie
CNRS Laboratoire de Biologie Structurale

Aide de l'ANR 494 685 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2015 - 36 Mois

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