Blanc SVSE 3 - Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie

Rôle des mitochondries durant l’invasion des cellules par les bactéries Listeria et Shigella – MITOPATHO

Manipulation des mitochondries durant l'infection par les bactéries invasives

La dynamique de fusion / fission des mitochondries ainsi que leur activation sont nécessaires pour l'invasion et la multiplication intracellulaire des bactéries Listeria et Shigella. Le projet consiste à comprendre comment ces organelles, qui outre leur fonction d'apport énergétique, sont au coeur de la régulation de divers processus incluant la mort cellulaire ou l'inflammation, régulent l'infection par Listeria et Shigella.

Rôle des mitochondries durant l'infection des cellules hôtes par les bactéries invasives Listeria et Shigella

Le projet MITOPATHO vise à identifier le rôle de la signalisation calcique et des mitochondries dans les processus d'invasion, réplication intracellulaire et dissémination des bactéries Shigella et Listeria. Le rôle de processus liés à l'autophagie, à l'inflammation ainsi qu'à la mort cellulaire, associés aux effets observés sur les mitochondries durant l'infection par ces bactéries invasives seront étudiés.

Les réponses calciques seront étudiées à l'aide de sondes fluorescentes par technique d'imagerie sur cellule unique par microscopie en temps réel. Ces réponses seront analysées conjointement à l'analyse de la dynamique des mitochondries, les effets sur la perméabilisation de leur membrane, et l'émission de signaux associés à l'autophagie, l'inflammation et entrainant la mort des cellules. Des expériences d'inhibition moléculaire seront conduites pour analyser les mécanismes impliqués.

L'analyse des réponses calciques indique que la bactérie Shigella induits de signaux atypiques de longue durée durant l'invasion des cellules, permis par la réorganisation du cytosquelette d'actine au site d'invasion.

La mise en évidence du confinement de signaux calciques au site d'invasion des bactéries suggère que la signalisation afférente liées aux mitochondries pourrait également être confinée à ces sites.

NA

Shigella, l'agent de la dysenterie bacillaire, est responsable d'un nombre élevé de décès liés ax maladies diarrhéiques dans les pays en voie de développement, avec une estimation d'un million de 100 millions de cas et 1 million de morts anuellement. Bien que d'occurrence relativement peu fréquente, les infections alimentaires liées à Listeria monocytogenes , une bactérie responsable d'avortement, d'encéphalites et de méningites, ont un impact important en santé publique, de fait de leur taux élevé d'hospitalisation et de mortalité, avec environ 30% de décès parmi les personnes infectées. L'émergence de souches bactériennes résistantes à tous les antibiotiques connus renforce l'importance de mieux comprendre les mécanismes de virulence des microorganismes pahogènes dans le cadre du développement de nouvelles stratégies anti-infectieuses. Listeria et Shigella sont des bactéries entéroinvasives, capables d'envahir des cellules épithéliales. Après avoir pénétré dans la cellule, Listeria et Shigella lysent la vacuole de phagocytose, se répliquent de manière intracellulaire dans le cytoplasme cellulaire, et disséminent de cellule-à-cellule en utilisant des mécanismes moléculaires différents pour induire une motilité dépendante de l'actine. Comme de nombreux pathogènes, ces bactéries induisent une signalisation calcique durant l'invasion des cellules. Dans des travaux récents, des partenaires de ce projet ont montré que Shigella induit des réponses calciques locales de durée soutenue au niveau du site d'invasion, qui conduisent à l'activation des mitochondries. Les résultats suggèrent que la production locale d'ATP par les mitochondries est requise pour permettre l'invasion bactérienne. Listeria, comme l'ont montré d'autres partenaires de ce projet, induit des réponses calciques globales par l'intermédiaire d'une toxine secrétée, la Listériolysine O, responsable de la fragmentation du réseau mitochondrial. Dans ce cas, les résultats indiquent que la fission des mitochondries est requise pour une infection efficace des cellules par Listeria, mais le rôle précis de cette fonction mitochondriale durant l'infection n'est pas défini. Le but de ce programme est d'identifier le rôle des mitochondries durant les phases précoces de l'infection bactérienne, en utilisant les bactéries invasives Shigella et Listeria come modèles d'étude. Dans les deux cas, les mitochondries sont requises pour l'infection cellulaire, mais leur rôle précis reste mal compris. Nous caractériserons les étapes précises du cycle cellulaire infectieux de ces bactéries (invasion - lyse de la vacuole-réplication intracellulaire-dissémination intercellulaire) impliquant les mitochondries. L'identification dur rôle des mitochondries dans l'une de ces étapes est important, car chacune d'entre elles est critique pour la virulence des bactéries et peut être ciblée de manière séparée dans le cadre de nouvelles approches anti-infectieuses contre les bactéries intracellulaires. Nous étudierons également le rôle des mitochondries dans l'émission de signaux précoces impliqués dans le contrôle de l'autophagie et de réponses inflammatoires. Ce projet bénéficiera des progrès importants effectués dans l'identification de composés clés controlant les processus de fusion / fission mitochondriale ainsi que l'homéostase du calcium dans ces organelles. Par dela ses implications sur la compréhension des processus moléculaires gouvernant la pathogénicité des ces bactéries pathogènes, ce programme est susceptible d'apporter des perspectives nouvelles sur le fonctionnement des mitochondries, organelles essentiels dont les disfonctionnements ont été associés au veillissement ainsi qu'à de nombreuses maladies affectant en particulier le système nerveux et le muscle squelettique.

Coordinateur du projet

Monsieur Guy TRAN VAN NHIEU (Equipe Communication Intercellulaire et Infections Microbiennes U1050 UMR7241 CIRB Collège de France) – guy.tran-van-nhieu@college-de-france.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Institut Pasteur Institut Pasteur_Pathogénie Microbienne Moléculaire U786
Centre d'Infection et d'Immunité de Lill Microbiologie Cellulaire des Infections par les Pathogènes UMR8204 U1019
Inserm UMR-S 757 Signalisation Calcique et Régénération Hépatique
Institut Pasteur Inserm INRA Interactions Bactéries-Cellules U604 INRA USC2020
CIRB Equipe Communication Intercellulaire et Infections Microbiennes U1050 UMR7241 CIRB Collège de France

Aide de l'ANR 414 934 euros
Début et durée du projet scientifique : novembre 2012 - 36 Mois

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