– SPIRAL

Nous proposons d’exploiter notre expertise dans le domaine de la synthèse de gamma-alkylidene buténolides et de la synthèse totale de produits naturels pour la préparation de motifs spirolactone présents dans des molécules polycycliques complexes d'origine naturelle. Notre projet de recherche est divisé en deux axes différents. Le premier traite principalement de réactions domino (tâche 1), de cycloaddition [3+2] (tâche 2) et d’annulation [3+2] (tâche 4) impliquant des motifs gamma-alkylidène buténolides pour la construction de motifs [6.4.0]- et [4.4.0]-spirolactones. Le deuxième axe sera dédié à l’application de ces trois nouvelles méthodologies pour la synthèse de produits naturels à l’architecture polycyclique complexe (tâche 3).

Le système spirocyclique (7,5) est un motif récurrent dans un certain nombre de produits naturels tels que les Lancifodilactones, les Micrandilactones ou les Rubriflordilactones. Ces structures polycycliques représentent un défi synthétique pour les chimistes organiciens puisqu’elles présentent au moins neuf centres stéréogènes dont plusieurs sont quaternaires. L’objectif principal de ce travail était de développer de nouvelles réactions métallo-catalysées, et de les utiliser comme étape clé afin d’obtenir rapidement et efficacement le squelette polycyclique de ces composés. La première partie de ces travaux a été consacrée à l’optimisation d’une nouvelle réaction domino pallado-catalysée donnant accès, selon les conditions employées, à différents cœurs polycycliques de nortriterpénoïdes du genre Schisandra de manière totalement diastéréosélective. Deux autres approches ont aussi été développées, autour d’une même réaction clé, une reaction de cycloaddition [2+2+2] d’un composé triynique, pour conduire à d’autres coeurs tetracycliques de ces nortriterpénoides. Ce projet a ensuite été consacré au développement d’une réaction de cycloaddition [3+2] intra- et intermoléculaire mettant en jeu un nouveau partenaire dipolarophile, les gamma-alkylidènes-buténolides. Cette étape clé a conduit à la formation de cycloadduits hautement fonctionnalisés de façon rapide et efficace. Des calculs théoriques ont permis par la suite d’appréhender le mécanisme réactionnel de cette réaction de cycloaddition catalysée par un complexe du rhodium et ainsi d’expliquer les résultats obtenus. Une approche au motif tricyclique de nortriterpénoïdes du genre Schisandra a été enfin développée mettant en jeu une cycloaddition [3+2] intermoléculaire suivie d’une réaction de Diels-Alder.

Les deux principales perspectives sont de développer une version énantiosélective de la réaction de cycloddition [3+2] et de mettre au point la réaction d’annulation [3+2].

Ce projet SPIRAL a permis la publication de 4 articles dans des revues à comité de lecture internationale, d’une conférence invitée, et de nombreuses communications orales (5) et par affiche au niveau national (7) et international (4).

1. Construction of Spirolactones with Concomitant Formation of the Fused Quaternary Centre -Application to the Synthesis of Natural Products
Bartoli, A.; Rodier, F.; Commeiras, L.; Parrain, J.-L.; Chouraqui, G. Nat. Prod. Rep. 2011, 28, 763-782

2. Collective Domino Approach toward the Core of Molecules Isolated from the Genus Schisandra
Bartoli, A.; Chouraqui, G.; Parrain, J.-L., Org. Lett. 2012, 14, 122-125

3. Diastereoselective Access to Polyoxygenated Polycyclic Spirolactones through a Rhodium-Catalyzed [3+2] Cycloaddition Reaction: Experimental and Theoretical Studies
Rodier, F.; Rajzmann, M.; Parrain, J.-L.; Chouraqui, G.; Commeiras, L. Chem. Eur. J. 2013, 19, 2467-2477.

4. First Studies Directed Towards the Diastereoselective Synthesis of the Complex BCD Tricyclic Core of Brownin F
Rodier, F.; Parrain, J.-L.; Chouraqui, G.; Commeiras, L. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 4178-4185.

La nature a produit une grande quantité de produits naturels avec une large gamme d?activité. La synthèse organique peut souvent rivaliser avec celle-ci dans l'approvisionnement de ces molécules. Cependant lorsque la complexité structurale des produits naturels augmente, la longueur des synthèses augmente elle aussi, entraînant souvent une diminution de la quantité des produits synthétisés. Une façon de résoudre ce problème est de développer de nouvelles réactions et des stratégies de synthèse qui permettent d?accéder plus rapidement aux cibles envisagées. Ce nouveau programme de recherche est centré sur le développement de nouvelles méthodologies synthétiques et leur application en synthèse totale de produits naturels complexes et biologiquement actifs. Il est à noter que cette approche doit évoluer dans un contexte d?innovation synthétique et d?économie d?atomes. Notre point de départ sera d?utiliser les gamma-alkylidènes buténolides pour construire stéréosélectivement des motifs spirolactones en augmentant très rapidement la complexité moléculaire. De plus, du fait de leurs caractéristiques conformationnelles particulières et de leurs implications structurales dans les systèmes biologiques, les structures cycliques portant un centre quaternaire spiro sont d?un intérêt non négligeable. Le développement de méthodologies synthétiques pour la création de centres quaternaires a largement été étudié mais une construction stéréosélective de ces centres reste un vrai défi pour le chimiste organicien de synthèse. Notre projet de recherche est divisé en trois axes différents. Le premier traite principalement des réactions de cycloaddition [5+2] et [3+2] impliquant ces motifs gamma-alkylidène buténolides pour la construction de motifs [6.4.0]- et [4.4.0]-spirolactones. Le deuxième axe est dirigé vers la synthèse du squelette carboné de trois familles de produits naturels : les lancifodilactones, les micrandilactones et le sieboldine. Pour cela, nous proposons de développer, comme étape clé, une nouvelle séquence domino pour construire rapidement et efficacement, les motifs [6.4.0] spiro. Pour terminer, le troisième axe sera dédié à l?application de ces trois nouvelles méthodologies pour la synthèse de produits naturels et de molécules à l?architecture complexe telles que les dichotomains A et B