ATF3, une nouvelle cible pour les traitements anticancéreux
Lorsque des lésions sont détectées, la cellule arrête les mécanismes impliqués dans l’expression des gènes, comme la transcription. Cependant, pour permettre la réparation de l’ADN, certains gènes continuent à être exprimés. C’est le cas des gènes CSA et CSB codant pour des protéines connues pour favoriser la réparation suite à des dommages de l'ADN. Dans le syndrome de Cockayne, une maladie génétique rare caractérisée par la photosensibilité et des anomalies neurologiques, ces gènes sont mutés.
Pour mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le retour à la transcription, l’équipe de Frédéric Coin et Jean-Marc Egly, en collaboration avec l’équipe de Vincent Laugel, Université de Strasbourg, ont étudié des cellules de patients atteints du Syndrome de Cockayne. Ils ont ainsi observé qu’une protéine, nommée ATF3, est rapidement exprimée suite à des dommages de l’ADN causés par des rayons ultra-violets (UV) et inhibe la transcription d’environ 70 % des gènes présents dans les cellules déficientes en protéines CSA et CSB.
Pour reprendre la transcription, la cellule doit donc se débarrasser de la protéine ATF3. Les chercheurs ont constaté que les protéines CSA et CSB étaient essentielles à l’élimination d’ATF3. Une découverte importante qui explique pourquoi le retour à la transcription ne peut pas se faire chez les patients atteints du syndrome de Cockayne, où les gènes CSA et CSB sont mutées et où l’ATF3 n’est donc pas dégradé.
La compréhension de ce mécanisme ouvre la voie à de nouvelles thérapies ciblant la protéine ATF3. En effet, une grande partie des chimiothérapies se basent sur le même mécanisme que le stress UV pour entraîner la mort de la cellule. Mais la cellule lutte contre ce mécanisme en réparant les lésions générées sur l’ADN. En utilisant, en parallèle de la chimiothérapie, des molécules empêchant l’élimination des lésions ou le retour de l’expression des gènes, par exemple en inhibant la dégradation de l’ATF3, ces traitements anti-cancéreux pourraient être améliorés.
Cette étude a été financée par l’ANR, l’ERC, la Fondation de l’ARC, l’Institut National du Cancer, le Fonds national coréen de recherche pour la collaboration internationale et le Téléthon italien.