Biais de sexe dans l'asthme : rôle de la génétique et des traits hormonaux – SEGNORA

L'asthme est une maladie multifactorielle, présentant un large spectre de manifestations cliniques conséquences de mécanismes physiopathologiques multiples. C’est une maladie complexe avec des différences de prévalence, de caractéristiques cliniques et biologiques spécifiques au sexe. Les mécanismes à l'origine de ce biais de sexe sont mal connus et pourraient être dû à des changements hormonaux mais aussi à une prédisposition génétique différentielle entre les hommes et les femmes.
Le projet SEGNORA vise à comprendre comment les facteurs génétiques et les hormones sexuelles influencent le biais de sexe dans l'asthme. Dans ce projet, nous déterminerons le rôle du sexe dans la présentation clinique de l'asthme et nous détecterons les mécanismes qui sous-tendent ces liens en utilisant une approche transdisciplinaire comprenant la génétique, l'épigénétique et l'inférence statistique. À cette fin, nous réaliserons d'abord des études d'association pangénomique stratifiées par sexe sur l'asthme, les sous-types d'asthme et des traits hormonaux dans deux grandes études en population (UK Biobank et AllOfUs) afin de produire un catalogue sans précédent des différences génétiques entre les hommes et les femmes dans l'asthme. Puis, nous étudierons la nature potentiellement causale de la relation entre les hormones sexuelles et l'asthme par deux approches d’inférence causale appliquées séparément aux hommes et aux femmes: 1) le double apprentissage automatique qui estime l’effet direct d’une exposition, ici les hormones sexuelles, en tenant compte de facteurs confondants, et 2) la Randomisation Mendélienne qui tirera parti des variants génétiques détecté à l’étape 1 pour estimer les effets causaux des hormones sexuelles. Enfin, nous caractériserons l'impact des niveaux d'hormones et des loci d'asthme spécifiques à chaque sexe sur les régulations transcriptionnelles et protéomiques des gènes immunitaires en utilisant les données de la cohorte « Milieu Intérieur ».
L'identification des facteurs génétiques sexe spécifiques sous-jacents à l'asthme et le rôle des hormones sexuelles dans le développement et la présentation de l'asthme sont des étapes cruciales pour améliorer à la fois le traitement et le pronostic de l'asthme et pour mieux comprendre les mécanismes de la maladie.