Développement d'un modèle de souris humanisées qui reproduit fidèlement la Polyarthrite Rhumatoïde et le Lupus en vue de l'évaluation préclinique de thérapies innovantes – MIRASLE

Le lupus érythémateux systémique (LES) et la polyarthrite rhumatoïde (PR) sont des maladies auto-immunes sévères caractérisées par la production d’autoanticorps pathogènes. Bien que les traitements actuels limitent l'inflammation, ils présentent des effets secondaires importants et ne sont pas curatifs.
Étant donné que les lymphocytes B auto-réactifs et leur différenciation en plasmocytes sécrétant des autoanticorps pathogènes jouent un rôle central dans le LES et la PR, une stratégie thérapeutique prometteuse et plus spécifique consisterait à cibler les lymphocytes B auto-réactifs, en particulier les cellules B mémoires à longue durée de vie. C’est l’approche expérimentale choisie par les partenaires du projet MIRASLE pour développer de nouvelles immunothérapies contre ces maladies autoimmunes. Cependant, le manque de modèles précliniques adaptés limite le développement et l’évaluation de ces immunothérapies. Bien que les modèles murins existants reproduisent partiellement les symptômes de ces maladies, leur système immunitaire non humain ne reflète pas fidèlement les réponses auto-immunes humaines. Par conséquent, le développement de modèles humanisés est essentiel pour valider de nouveaux agents immunomodulateurs spécifiques à l’homme.
Contrairement aux modèles développés jusqu’alors, les souris immunodéficientes greffées avec des cellules souches hématopoïétiques CD34+ et traitées à l'estradiol (E2), récemment développées, permettent le développement des compartiments lymphoïdes/myéloïdes humains avec des cellules B fonctionnelles. Ce modèle offre une opportunité prometteuse pour l'étude in vivo des réponses immunitaires humaines, et en particulier de la production d’anticorps et d’autoanticorps, et ainsi pour l’étude des mécanismes immunopathologiques du LES et de la PR, afin d’évaluer de nouvelles approches thérapeutiques. Notre projet vise à développer deux modèles expérimentaux, hautement pertinents, imitant respectivement le LES et la PR, en s’appuyant sur un modèle de souris humanisées récemment décrit. Pour développer ces modèles, les partenaires ont sélectionné des souris immunodéficientes avec un fond génétique très proche de celui des souris utilisées par Casali et al., mais disponibles commercialement en France. Le premier modèle expérimental développé dans notre projet est la souris humanisée traitée à l’E2 et injecté avec du pristane afin de développer toute une série de manifestations cliniques et immunologiques reproduisant le LES humain, notamment la production d’autoanticorps, l’apparition de lésions cutanées et des atteintes rénales. Nous caractériserons en détail les manifestations cliniques et la réponse immune dans ce modèle. Le second modèle expérimental est un nouveau modèle basé sur des souris humanisées avec des cellules souche CD34+ porteuses de l’haplotype HLA-DRB1*04 et traitée à l’E2. Ces souris seront immunisées avec des peptides spécifiques conjugués à la KLH (tels que les peptides citrullinés) ou avec la PAD4, afin d'induire la production d'anticorps anti-peptides citrullinés (ACPA) et d’initier le développement de la PR. Une fois établis et entièrement caractérisés, ces modèles humanisés constitueront un nouvel outil important pour mieux définir le rôle et les spécificités des cellules immunitaires autoréactives humaines et des auto-anticorps. Ces modèles humanisés permettront d’évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant spécifiquement les lymphocytes B autoréactifs in vivo à longue durée de vie, permettant d’éviter une immunosuppression globale des patients.
Ces modèles humanisés avancés permettront une évaluation préclinique plus précise des thérapies contre le LES et la PR, réduisant potentiellement les taux d’échec lors des essais cliniques. De plus, ils pourront servir de plateformes pour tester d’autres types d’immunothérapies, bénéficiant ainsi à la fois aux patients et au développement de nouveaux traitements.