Cibler le récepteur Sigma-1 pour traiter la maladie de Charcot-Marie-Tooth type 2A – SIGMA-CMT2A

La maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A (CMT2A) est une neuropathie sensorimotrice héréditaire rare pour laquelle aucun traitement n’est disponible. Elle est due à des mutations de la Mitofusine 2 (MFN2), protéine de la membrane mitochondriale externe où elle régule la fusion mitochondriale mais également la formation d’un domaine hautement organisé appelé membranes du RE associées aux mitochondries (MAM). Ces MAMs sont essentielles au bon fonctionnement des mitochondries, la centrale énergétique de la cellule. De manière intéressante, le récepteur Sigma-1 (S1R), une protéine chaperon transmembranaire localisée au niveau du RE, peut être ciblé par de petites molécules pour restaurer l'altération des mitochondries et des MAMs. Notre objectif est donc de démontrer la valeur thérapeutique de l’activation de S1R pour traiter CMT2A. Pour cela, nous développons de nouveaux agonistes S1R hautement sélectifs dans un programme de découverte de médicaments. Nous comparerons l’efficacité de trois de ces nouveaux agonistes avec l'agoniste de référence, PRE-084, sur les déficits locomoteurs et le dysfonctionnement mitochondrial observés chez les modèles drosophile de CMT2A. Ensuite, le nouvel agoniste S1R le plus efficace sera validé avec le PRE-084 sur un modèle murin de CMT2A, en analysant les performances motrices ainsi que l’audition et la vision. Nous étudierons les mécanismes neuroprotecteurs de l'activation de S1R en utilisant des neurones moteurs et sensoriels différenciés à partir de cellules IPS. Les analyses porteront sur l'activité et la dynamique des mitochondries, la gestion du calcium cellulaire, le stress oxydatif et du RE, l'activité neuronale et la longueur des neurites. De plus, pour découvrir de nouvelles voies de signalisation modulées par S1R, une analyse non biaisée du transcriptome et du protéome sera effectuée sur ces cellules. A terme, nous sommes optimistes de proposer un traitement pharmacologique basé sur S1R pour contrecarrer la CMT2A.