CTPS1, une nouvelle cible thérapeutique pour l'immunosuppression des maladies inflammatoires et auto-immunes médiée par les cellules T – CImmSupp

Nous avons identifié et caractérisé un nouveau déficit immunitaire chez l'homme, causée par une mutation perte de fonction dans le gène codant pour la CTP synthétase 1 (CTPS1) ; crucial pour la production de CTP, la réplication de l'ADN et la division cellulaire. Ce déficit affecte principalement la prolifération des cellules T et B, sans autres manifestations immunitaires. L'équipe, en partenariat avec un collaborateur industriel, a développé des inhibiteurs spécifiques et réversibles de CTPS1. Nous avons récemment montré, dans des modèles murins, que l'inactivation génétique de Ctps1 dans les cellules T ou son inhibition peut réduire les symptômes de deux pathologies (IPEX et EAE), faisant de CTPS1 une cible thérapeutique prometteuse pour l'immunosuppression. La prolifération des lymphocytes T est une composante essentielle de la réponse immunitaire aux antigènes. Cependant, la prolifération des lymphocytes T activés peut être délétère dans d'autres contextes tels que la transplantation, l'hyper-inflammation et l'auto-immunité. Ces complications, liées à l'augmentation des réponses immunitaires, sont traitées par l’utilisation d’immunosuppresseurs. Les thérapies actuelles sont souvent associées à des effets secondaires incluant une toxicité sur les tissus, y compris un impact sur les cellules non hématopoïétiques, soulignant le besoin de traitements plus précis. L'objectif du projet est d'évaluer de manière approfondie CTPS1 comme cible de l'immunosuppression pour le traitement des maladies inflammatoires à médiation cellulaire T, telles que la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) et la lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH), ainsi que les maladies auto-immunes à cellules B telles que le lupus érythémateux disséminé (SLE). Le projet évaluera l’intérêt thérapeutique de CTPS1 en utilisant des modèles de souris avec inactivation du gène et des inhibiteurs spécifiques de CTPS1 ; il explorera ensuite des traitements combinés pour une efficacité maximale.