Contrer l'impact du vieillissement sur la réponse à la chimiothérapie dans les leucémies aiguës myéloïdes – REJUVAML

Le projet REJUVAML vise à améliorer les réponses aux traitements dans les Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM) en étudiant les facteurs liés à l'âge qui influencent l'efficacité thérapeutique. Avec une augmentation significative des cas de LAM chez les sujets âgés, comprendre les changements biologiques associés au vieillissement est un enjeu crucial pour améliorer les thérapies. Nous avons précédemment observé que les signatures génétiques associées à la quiescence des Cellules Souches Leucémiques (CSL) sont prédictives d'un mauvais pronostic dans les LAM. De plus, les analyses transcriptomiques ont montré que les patients âgés présentent un enrichissement en gènes associés à la quiescence et une diminution des voies de l'autophagie. Enfin, les analyses immuno-phénotypiques des patients au diagnostic ont montré une accumulation de CSL CD34+CD38- avec le vieillissement. Ainsi, toutes ces observations suggèrent fortement que les LAM du sujet âgé sont associées à une accumulation de CSL quiescentes, avec un flux autophagique faible. Nous faisons l’hypothèse que restaurer la protésostase en stimulant l’autophagie dans ces cellules pourrait permettre de les sensibiliser à la chimiothérapie en favorisant leur sortie de quiescence au cours des traitements. Dans ce but seront utilisés des modèles murins syngéniques de LAM, des échantillons primaires, ainsi que des xénogreffes dérivées de cellules de patients. Le projet a trois objectifs principaux : (1) caractériser comment l'âge impacte l'efficacité de la chimiothérapie dans les modèles humains ex vivo et les modèles murins de LAM in vivo ; (2) évaluer prospectivement les paramètres liés à la quiescence et à l'autophagie chez les patients atteints de LAM ; (3) développer des stratégies pour restaurer la sensibilité à la chimiothérapie chez les patients âgés atteints de LAM. Ainsi, nous souhaitons développer des approches thérapeutiques originales qui visent à améliorer le pronostic des patients âgés atteints de LAM.