Rôle protecteur de la clusterine dans les microangiopathies thrombotiques – TheraCLU

Certaines pathologies sévères se caractérisent par une interaction complexe entre une dysfonction endothéliale et l'activation des voies du complément et de la coagulation. Ces anomalies peuvent être provoquées par des molécules de danger libérées dans le milieu extracellulaire en cas de lésion tissulaire, telles que les histones extracellulaires (extHist). Les extHist, qui présentent des propriétés inflammatoires, apoptotiques et thrombotiques, sont devenues des acteurs majeurs de la physiopathologie de différents maladies associées à des lésions tissulaires.

Nous avons démontré que la clusterine (CLU), une molécule chaperone extracellulaire et un régulateur du complément, inhibe les extHist et protège les souris contre le sepsis expérimental et que les niveaux de CLU sont réduits chez les patients atteints de sepsis. Nous avons récemment étendu ces observations aux microangiopathies thrombotiques (MAT). Ces résultats suggèrent que la supplémentation en CLU pourrait améliorer la survie de l'hôte dans les MAT en inhibant les extHist et en atténuant l'activation du complément.

L'objectif du projet TheraCLU est de valider le potentiel de la CLU dans les MAT et de caractériser ses mécanismes d'action aux niveaux moléculaire et cellulaire. Nous caractériserons la statut de CLU, des extHis et des facteurs du complément (CF) chez les patients présentant un hypertension maligne (sous-type de MAT) (WP1), caractériserons les interactions moléculaires de CLU avec les extHis et les CF ainsi que les mécanismes d’élimination de CLU complexé aux extHist ou aux CF (WP2) et comparerons l'efficacité des thérapies à base de CLU dans trois modèles expérimentaux récapitulant le spectre des MAT humaines (WP3).