Origine, mécanismes et fonctions des macrophages périphériques greffés dans le cerveau – MACRObrain

Les microglies sont des cellules immunitaires résidentes du SNC et présentent des caractéristiques similaires à celles des macrophages dérivés de la périphérie. Dans des conditions physiologiques normales, seules les microglies tapissent le cerveau, le parenchyme cérébral étant dépourvu de cellules dérivées de la périphérie. Nous avons publié une étude montrant que la transplantation de cellules souches hématopoïétiques entraînait la sénescence de la microglie, ce qui conduisait à une invasion importante de macrophages dérivés de cellules périphériques dans le cerveau, ces macrophages devenant résidents. Cependant, on ne sait pas comment la signalisation du cerveau hôte change pour permettre aux macrophages dérivés de la périphérie d’infiltrer le parenchyme, d'où proviennent ces macrophages et quelle fonction ils exercent sur l'activité neuronale par rapport à la microglie résidente. Pour mener à bien ce projet, nous utiliserons des techniques de pointe. Le séquençage des ARNm sur cellules uniques sera d'abord utilisé pour déchiffrer le mécanisme de signalisation du cerveau hôte qui modifie le SNC pour qu'il devienne permissif à l’infiltration de macrophages. Ensuite, grâce à l'imagerie longitudinale in vivo à 2 photons, nous déterminerons si les macrophages infiltrés proviennent de monocytes circulants dans le sang ou de monocytes dérivés de la moelle osseuse du crâne par la voie périvasculaire calvariale-méningée récemment découverte. Enfin, l'imagerie calcique in vivo et l'électrophysiologie sur tranches seront utilisées pour déterminer si les macrophages greffés sont capables de réguler l'activité neuronale comme la microglie qu'ils remplacent. Il est très important de comprendre la biologie des macrophages infiltrés car les effets secondaires les plus courants chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques sont des déficits cognitifs et mnésiques sévères.