Rôle de Merlin dans la formation de la myéline, la plasticité et les circuits neuronaux dans le SNC – PLANET

Dans le système nerveux central (SNC) des vertébrés, la myéline, produite par les oligodendrocytes (OL), joue un rôle central dans la transmission des signaux nerveux et le soutien métabolique des neurones, en formant une gaine isolante autour des axones. Les gaines de myéline sont organisées en segments le long des axones, chaque segment étant séparé par des nœuds de Ranvier. La myélinisation est un processus dynamique qui dure toute la vie, avec une phase de développement et une phase d'adaptation à l'âge adulte, assurant le renouvellement et l’adaptation des gaines de myéline en réponse à l’activité neuronale. L’organisation des nœuds de Ranvier, essentiels à la conduction saltatoire, présente également un certain degré de plasticité.

Ce projet vise à élucider le rôle de la protéine Merlin, codée par le gène Nf2, dans la myélinisation développementale et l’organisation nodale, ainsi que son implication potentielle dans le maintien et la plasticité de la myéline et des nœuds de Ranvier à l’âge adulte. Nos travaux récents ont identifié Merlin comme un régulateur de l’expansion membranaire myélinique in vitro, soulignant la nécessité d’explorer plus en profondeur sa fonction in vivo. À la lumière de ces résultats et des propriétés établies de Merlin en dehors du SNC, nous formulons l’hypothèse que cette protéine constitue un régulateur clé de ces processus et que sa perte dans les OL pourrait compromettre la communication neuronale ainsi que les comportements sociaux.

Afin de tester cette hypothèse, nous nous concentrons sur trois objectifs spécifiques :
1/ Impact de la délétion de Nf2 dans les OL au cours du développement sur la myélinisation et l’organisation des nœuds de Ranvier aux stades postnatal et adulte. Nous explorerons ici le rôle encore méconnu de Merlin dans la myélinisation du SNC et l’organisation des nœuds de Ranvier durant le développement postnatal. De plus, nous évaluerons comment la perte développementale de Merlin dans les OL affecte l’intégrité de la myéline et la vitesse de conduction axonale à différents stades temporels.

2/ Effets de la délétion de Nf2 dans les OL préexistants sur le maintien et la plasticité de la myéline et des nœuds dans le SNC adulte. Nous examinerons le rôle de Merlin dans le maintien et la plasticité de la myéline ainsi que dans l’organisation nodale du SNC adulte, à travers une étude longitudinale menée 1, 2 et 3 mois après la déplétion de Merlin dans les OL préexistants.

3/ Rôle de Merlin oligodendrocytaire dans les circuits neuronaux adultes et le comportement social. Nous évaluerons l’impact de la déplétion de Merlin dans les OL préexistants à l’âge adulte sur le fonctionnement des circuits neuronaux et le comportement social.

Nous utiliserons des modèles de souris transgéniques complémentaires avec une délétion conditionnelle et inductible de Nf2 dans les OL. La myélinisation et l'organisation nodale seront évaluées par analyse histologique et techniques d'imagerie de pointe, telles que la microscopie STED, la microscopie électronique en transmission (TEM) et la microscopie électronique à balayage en mode bloc-face sériel (SBF-SEM). Pour étudier les effets fonctionnels, nous utiliserons l'électrophysiologie et l'imagerie calcique in vivo chez des souris en mouvement libre, combinées à des tests comportementaux.

Ce projet apportera des connaissances fondamentales sur les mécanismes de la myélinisation et de sa plasticité, avec des implications potentielles pour la compréhension des maladies démyélinisantes et des troubles neurodéveloppementaux liés à la myéline.