PCSK9 dans le système nerveux périphérique – NARCO

PCSK9 est une protéine synthétisée majoritairement par le foie où elle inhibe l’expression du récepteur au LDL (LDLR) et augmente ainsi les niveaux circulants de LDL cholestérol (LDL-C). Les inhibiteurs de PCSK9 sont actuellement utilisés en complément des statines pour abaisser les niveaux de LDL-C et le risque cardiovasculaire associé. Le fonctionnement des nerfs périphériques est fortement influencé par leurs compositions en lipides ainsi que par les niveaux de cholestérol circulant. Malgré son identification initiale dans le système nerveux et son rôle central dans le métabolisme des lipides, le rôle de PCSK9 dans le système nerveux périphérique reste méconnu. Nous proposons de déterminer les mécanismes physiopathologiques par lesquels une déficience en PCSK9 peut induire un phénotype neuropathique, avec perte de sensibilité à la douleur, associé à des perturbations du métabolisme lipidique au niveau des nerfs. Ce projet s’appuie sur les résultats de nos récents travaux conduits chez la souris déficiente en PCSK9 (PCSK9 KO). Nous étudierons spécifiquement si le phénotype neuropathique des souris PCSK9 KO résulte d’une absence d’expression locale de PCSK9 au niveau des neurones sensoriels ou des cellules de Schwann, soit de son absence au niveau du foie et des perturbations du métabolisme lipidique qui en résultent. Pour cela, nous utiliserons des souris respectivement déficientes en PCSK9 uniquement dans les neurones sensoriels, les cellules de Schwann ou dans le foie. Nous évaluerons également les effets de l’inhibition de la forme circulante de PCSK9 grâce à l’utilisation d’anticorps bloquants dans un modèle animal de neuropathie diabétique. Nous validerons enfin nos résultats chez l’homme par une étude épidémiologique en population générale. L’ensemble des résultats de cette étude permettra de mieux comprendre la biologie de PCSK9 dans le système nerveux périphérique et d’évaluer les effets de sa modulation au cours de la neuropathie diabétique.