Mécanismes de protection par un agoniste double-incrétine dans le diabète de type 2 et de la maladie de Parkinson – DiaPARKprotect

La maladie de Parkinson (MP) et le diabète de type 2 (DT2) sont deux pathologies associées au vieillissement. La MP se caractérise par une dégénérescence des neurones dopaminergiques. Ses lésions caractéristiques, les corps de Lewy et les neurites, contiennent de l'alpha-synucléine sous forme phosphorylée en Ser129 et agrégée. La MP est associée à une accumulation de protéines toxiques (protéoxicité), à une inflammation accrue, à une altération des mitochondries et à une réduction de l'autophagie, qui sont favorisées par l'insulinorésistance au niveau du cerveau.
Le DT2 est un trouble métabolique caractérisé par une hyperglycémie causée par une résistance à l'insuline et un défaut de sécrétion d'insuline par les cellules ß des îlots pancréatiques, exacerbé par une réduction de la masse des cellules ß au fil du temps. Contrairement à la MP, l'inflammation du pancréas n'est pas une caractéristique majeure du DT2, mais une inflammation de faible intensité peut être impliquée. En revanche, des mécanismes communs tels que la réduction de l'autophagie, la défaillance du métabolisme mitochondrial et l'accumulation de protéines toxiques ont été signalés à la fois dans le DT2 et la MP. Le principal composant agrégatif du DT2, le polypeptide amyloïde de l'îlot (IAPP), est co-sécrété avec l'insuline. Les conditions de prédiabète, caractérisées par une augmentation de la production d'insuline pour contrer la résistance à l'insuline, conduisent à une surproduction d'IAPP qui peut provoquer une « protéotoxicité » altérant la fonction/survie des cellules ß, contribuant ainsi au développement du DT2. Outre son expression dans les systèmes nerveux central et entérique, l'alpha-synucléine est également exprimée dans les cellules ß et affecte à la fois la sécrétion d'insuline et la survie des cellules ß. De plus, l'accumulation et l'agrégation d'alpha-synucléine ont été observées dans les cellules ß de patients atteints de DT2 et de MP, l'alpha-synucléine exacerbant l'agrégation de l'IAPP et vice versa, aussi bien dans les cellules ß que dans les neurones.
Le Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP), deux hormones incrétines sécrétées par les cellules entéroendocrines lors du repas, potentialisent la sécrétion d'insuline et protègent les cellules ß, mais les mécanismes sous-jacents de ce dernier phénomène sont encore mal connus. En revanche, les patients atteints de MP ont une sécrétion post-prandiale de GLP-1 diminuée. Pour le traitement du DT2, l’utilisation d’un double agoniste GLP-1/GIP en bithérapie (agoniste double incrétine; Tirzepatide; TZ) a récemment été approuvée, car il combine les effets bénéfiques des deux hormones en une seule molécule. Les agonistes du GLP-1 et GIP favorisent également une neuroprotection dans le contexte de la MP, mais l'effet du TZ n'a pas été évalué.
Sur la base du contexte ci-dessus, l'ambition de notre projet DiaPARKprotect est d'étudier les mécanismes protecteurs du GLP-1 et de la twincrétine Tirzepatide dans le DT2 et la MP. En effet, pour ouvrir une nouvelle voie au développement d'une thérapie améliorée adaptée à ces maladies, il est crucial de comprendre où et comment cela fonctionne. En utilisant un agoniste GLP-1 et le TZ, nous allons : (1) déchiffrer les mécanismes moléculaires communs/distincts impliqués dans les effets protecteurs du GLP-1/TZ dans les cellules ß et les neurones dopaminergiques in vitro; (2) étudier la co-protection des cellules ß et des neurones dopaminergiques/entériques par le GLP-1 et le TZ in vivo dans des modèles de souris humanisées enclin à développer un DT2 et la MP; (3) étudier si l'intestin pourrait contribuer à la progression du DT2 et de la MP. L'élucidation fine des mécanismes de protection/signalisation pourrait conduire au développement d'une thérapie améliorée et adaptée à ces deux pathologies.