TNXB est-il un gène causal ou modificateur dans les anévrismes de l'aorte thoracique héréditaires (AATHs)? – AORTOPATHiX

AORTOPATHiX est un projet de recherche fondamental, mais orienté patient, visant à 1) décrypter le rôle physiologique de la protéine matricielle extracellulaire (MEC) Ténascine-X (TNX) dans l’intégrité de l’aorte thoracique et 2) de comprendre son implication dans le contexte pathologique des Anévrismes de l’Aorte Thoracique Héréditaires (AATH). Nos analyses préliminaires montrant 1) une fragilité aortique accrue dans des souris déficientes en Tnx, 2) l’existence de variants rares dans le gène TNXB dans des AATH sans base moléculaire connue, et 3) un taux accru de TNX dans les aortes pathologiques mutées sur le gène FBN1, suggèrent que la TNX puisse constituer une base moléculaire causale ou modificatrice des AATH. Ainsi, une exploration phénotypique et biomécanique des aortes de souris déficientes en Tnx in vivo et une analyse fonctionnelle in vitro des variants TNXB identifiés chez les patients, permettront d’identifier le rôle causal de la TNX dans ces aortopathies. Une analyse intégrative de données protéomiques (analyse du ‘Matrisome’) et transcriptomiques (single-cell RNA Seq) d’aortes de souris permettra d’identifier les facteurs moléculaires et processus cellulaires régulés par la Tnx en condition physiologique et ceux impliqués dans la fragilité vasculaire observée en absence de Tnx. Enfin, l’exploration de l’expression de la TNX dans une large cohorte de biopsies aortiques humaines de bases moléculaires connues, couplée à l’analyse du phénotype aortique dans un modèle murin muté sur le gène Fbn1 et déficient en Tnx, viseront à démontrer le potentiel rôle modificateur de la TNX dans ce contexte pathologique. La réussite de ce projet permettra 1) de mieux comprendre la fonction (architecturale et/ou instructive) de la TNX au sein de la MEC, 2) d’améliorer la compréhension des mécanismes moléculaires de la fragilité vasculaire induite par une déficience, altération ou dérégulation de la TNX, 3) de proposer la TNX comme un facteur causal ou aggravant des AATH.