Contrôle spatio-temporel de l'autophagie neuronale: fonctions et roles dans les pathologies. – NeuroPhagy

*Contexte:
La capacité des cellules à maintenir efficacement la régulation et la modulation de la biogenèse et du renouvellement des protéines joue un rôle clé dans la croissance, la fonction et le développement cellulaire. L'autophagie est devenue l'une des voies de dégradation les plus étudiées, utilisées par les cellules pour atteindre cet équilibre protéostatique. Maintenant l'homéostasie cellulaire, ce mécanisme d'auto-digestion est essentiel au bon fonctionnement physiologique. De plus, sa contribution à la pathogénicité de diverses maladies a fait de l'autophagie l'une des cibles thérapeutiques les plus attractives chez l'homme. Dans le neurone, la biogenèse des autophagosomes se produit au niveau de l’extrémité de l’axone, mais aussi dans le soma et les dendrites. Cependant, la pertinence fonctionnelle de cette compartimentation dans le neurone reste inconnue, et les thérapies basées sur l'autophagie manquent souvent de spécificité et peuvent même être délétères, en raison des multiples étapes de la maturation de l'autophagie. Dans les maladies neurodégénératives, ce point est d'autant plus critique que de plus en plus de preuves révèlent le rôle de gènes mutés dans différentes étapes de la voie autophagique.

*Objectifs:
Le projet Neurophagy a l’ambition d’étudier un aspect important mais peu connu : la dynamique spatio-temporelle de l’autophagie dans le neurone. Investigué en contexte sain, les modes de régulation et les rôles de la dynamique de l’autophagie dans le neurone seront approfondis par l’étude de la gigaxonine, un régulateur de l'autophagie essentiel pour l'intégrité neuronale dans tout le système nerveux. En couplant cette connaissance fondamentale aux fonctions neuronales in vitro et à la physiologie du tissu nerveux in vivo, nous visons à comprendre les voies de régulation dans le neurone sain et ses altérations dans les pathologies, pour dégager des voies de développement thérapeutique ciblées pour les maladies neurodégénératives.

Combinant la neurobiologie, la modélisation mathématique, la biochimie et la physiologie, notre projet propose quatre axes principaux :
WP1) Définir la dynamique spatio-temporelle de l’autophagie dans le neurone et ses mécanismes de contrôle ; WP2) Déterminer les rôles et les mécanismes de l’autophagie dans le développement neuronal ; WP3) Caractériser les fonctions physiologiques de l’autophagie dans le système nerveux ; WP4) Générer une preuve de concept pour le ciblage de la dynamique de l’autophagie comme voie thérapeutique pour les maladies neurodégénératives.

*Innovation:
NeuroPhagy vise à identifier les mécanismes conservés du contrôle de l’autophagie dans le système nerveux sain et pathologique, et a le potentiel d’identifier des molécules thérapeutiques pouvant être bénéfiques pour de nombreuses maladies neurodégénératives.