Evolution fonctionnelle de la voie de signalisation Wnt dans la formation des asymétries habénulaires – ASYMMETRIX

De très nombreux bilatériens présentent des asymétries cérébrales. Toutefois, la nature et les mécanismes de développement de ces asymétries n'ont été étudiés que chez un nombre très restreint d'organismes modèles éloignés (drosophile, nématode et poisson-zèbre). Du fait de cet échantillonnage limité et de l'extrême divergence révélée par ces études, l'existence de contraintes développementales, rendant compte du caractère récurrent de ces asymétries chez les bilatériens, reste une question ouverte. Notre projet se propose de répondre à cette question, à travers l'étude d'une structure épithalamique présente chez tous les vertébrés, l'habénula. Cette structure présente de façon récurrente des asymétries chez tous les grands groupes de vertébrés mais avec des variations considérables, à la fois dans leur degré et leur nature -taille, organisation cellulaire, identités ou projections neuronales-. Des résultats récents, fondés sur des comparaisons entre un poisson cartilagineux, la petite roussette, et le poisson-zèbre, l'organisme de référence pour l'étude des asymétries habénulaires, ont conduit les partenaires à proposer un modèle évolutif rendant compte à la fois de la récurrence et de la variabilité des asymétries habénulaires. Ce modèle postule (i) que ces asymétries ont une origine ancienne, (ii) que chez les vertébrés ancestraux, leur formation au cours du développement était contrôlée par plusieurs modules de régulations successives impliquant la voie de signalisation Wnt et (iii) que ces modules ont été maintenus de façon différentielle selon les groupes de vertébrés, conduisant ainsi aux variations observées chez les espèces actuelles. Le projet vise à tester ce modèle en reconstruisant l'évolution fonctionnelle de la voie Wnt dans la formation des asymétries habénulaires chez les vertébrés et en explorant l'origine de ces rôles chez les chordés. Pour cela, nous proposons de reconstruire les mécanismes génétiques agissant en amont et en aval de la voie de signalisation Wnt dans la formation des asymétries habénulaires chez les vertébrés ancestraux, à travers l'étude d'un poisson cartilagineux, la petite roussette, et d'un agnathe, la lamproie. Chez chacune de ces deux espèces, nous effectuerons un inventaire des asymétries cellulaires et moléculaires au cours du développement des habénulas, en centrant l'étude sur la neurogenèse et les trajectoires transcriptionnelles des cellules. Nous analyserons ensuite le rôle de la voie Wnt dans leur formation. Afin de relier la diversité neuronale observée entre espèces dans les habénulas adultes avec la diversification des mécanismes de développement, nous comparerons également l'organisation des habénulas entre des espèces occupant des positions phylogénétiques clés dans l'arbre des vertébrés, la roussette, la lamproie fluviatile, ainsi qu'un dipneuste et un polyptère. Cette analyse reposera sur l'établissement de profils transcriptomiques spatiaux des habénulas chez chacune de ces espèces. Enfin, nous chercherons à déterminer si les rôles de la voie Wnt dans la formation des asymétries habénulaire pourraient avoir une origine plus ancienne chez les chordés, par exemple dans l'élaboration des identités neuronales cérébrales. Pour cela, nous rechercherons la présence d'activités Wnt, asymétriques ou non, dans le cerveau larvaire et adulte de l'amphioxus européen, un membre du groupe des céphalochordés, le groupe externe le plus éloigné des vertébrés. L'ensemble de ce projet s'appuie sur la forte expertise des partenaires dans l'étude de modèles animaux non conventionnels et sur des résultats préliminaires comprenant notamment la validation d'approches expérimentales peu utilisées jusqu'ici sur ces espèces. Les résultats obtenus devraient fournir un éclairage nouveau sur l'origine et le mode d'évolution des asymétries cérébrales, un caractère remarquable non seulement pour sa singularité mais également pour son implication dans des processus cognitifs complexes.