Administration nose-to-brain de nanogels chargés en antidotes pour contrecarrer les intoxications aux neurotoxiques organophosphorés – N2B-NANO

Les neurotoxiques organophosphorés (NOPs) de combat comme le VX ou le sarin, représentent une menace chimique persistante et de plus en plus préoccupante pour la Défense. Cette menace est d'autant plus vive que des composés de même nature sont largement employés comme pesticides dans les pays en développement à fort potentiel agricole, où ils causent de nombreuses intoxications aiguës et une forte mortalité. Face à cette menace, il apparaît indispensable de renforcer les contre-mesures médicales contre les intoxications liées aux NOPs. Le projet N2B-NANO est un projet à double vocation, avec des implications importantes tant pour le domaine militaire que pour le domaine civil.

De nombreuses familles de contre-mesures médicales ont été proposées ces dernières années pour contrer ces agents neurotoxiques mais leur activité est souvent limitée par leur faible biodisponibilité et leur très faible capacité à franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE) pour une efficacité thérapeutique centrale. N2B-NANO est un projet innovant visant à développer des formulations à base de nanogels enrichis en antidotes contre les NOPs pour une administration par voie nasale permettant le contournement de la BHE. La voie nasale présente de nombreux avantages car elle est non invasive. L’administration des antidotes en utilisant cette voie permettrait une délivrance cérébrale soit après passage dans la circulation systémique, soit par absorption au niveau de la zone olfactive. Cette dernière donne un accès direct au liquide céphalo-rachidien (LCR) et au parenchyme cérébral, contournant ainsi la BHE. Dans cette étude, deux réactivateurs d’acétylcholinestérase humaine (hAChE) de référence ne franchissant pas ou peu la BHE mais disposant d’une autorisation de mise sur le marché (2-PAM, HI-6) seront comparés à un nouvel antidote à large spectre prometteur dans les essais in vitro, la molécule JDS364 brevetée par l’ICPEES (CNRS) et l’IRBA.

Les nanogels développés dans ce projet par la Plateforme NanO’up (CEA, DRT) permettront de cibler le système nerveux central (SNC). Une autre originalité de ce projet réside sur l’outil de criblage des formulations chargées en antidote. Une plateforme in vitro organoïde nose-to-brain, modèle de « cerveau sur puce » intégrant des modules de vascularisation et d’innervation olfactive, est actuellement en cours de développement par les deux équipes CEA participant à ce projet, en collaboration avec une équipe Sorbonne Université (Unité de Neurosciences, Institut de Biologie Paris Seine).
Les formulations prometteuses seront ainsi testées sur modèle murin sain par le LENIT (CEA, DRF/Joliot), puis validées par l’équipe de l’IRBA sur un modèle murin exposé aux NOPs.

In fine, les innovations et la propriété intellectuelle issues de ce projet pourraient intéresser la start-up française CERES BRAIN Therapeutics spin off du LENIT (CEA, DRF/Joliot), récemment créée, pour la valorisation des travaux, et éventuellement pour les étapes de développement précliniques (toxicité, sélectivité…) et de scale-up.