ANR-NSF/MCB/PHY MechaLINC : mecanismes de la transmission de force par le complexe LINC – MechaLINC

Le noyau est un coordinateur central de l’adaptation cellulaire aux forces environnementales et la préservation de son architecture face aux contraintes mécaniques est cruciale pour les fonctions cellulaires. La mécanique nucléaire est orchestrée par les complexes Linker of Nucleoskeleton and Cytoskeleton (LINC). Ces assemblages de protéines présentent de faibles modules d'élasticité, mais fonctionnent collectivement comme des centres de mécanotransduction intégrés dans l'enveloppe nucléaire. Bien que des progrès considérables aient été réalisés dans la détermination de la structure et de la composition des complexes LINC, les mécanismes physiques par lesquels ils transmettent les forces à travers l'enveloppe nucléaire restent mal définis. Récemment, nous avons établi que l’assemblage d’oligomeres de complexes LINC à l’échelle nanométrique est un élément central de la transmission de forces à l'enveloppe nucléaire. Pour sonder et définir les mécanismes physiques de transmission de force par les complexes LINC, nous avons réuni un consortium de trois équipes américaines et françaises possédant une expertise synergique et complémentaire dans tous les aspects des travaux proposés. En travaillant ensemble sur ce projet, nous visons à : (i) identifier les mécanismes moléculaires régissant la formation, le maintien et le désassemblage des complexes de protéines LINC en fonction des forces appliquées à l'enveloppe nucléaire , (ii) mesurer les forces exercées sur ces complexes grâce à de nouveaux capteurs de force optiques et (iii) utiliser ces données pour formuler de nouveaux modèles physiques qui définissent et prédisent comment la modulation de l’assemblage de complexes LINC peut induire des changements locaux dans la forme de la membrane. Le projet sera entièrement intégré aux trois équipes, avec des échanges entre expériences et théorie, un partage collaboratif de réactifs, et un travail coordonné sur des objectifs spécifiques. Il sera mis en œuvre grâce à une approche hautement multidisciplinaire qui intègre la microscopie à super-résolution, le suivi de molécules uniques et l'imagerie FRET, la nanomanipulation cellulaire, l'ingénierie des proteins fluorescents “split” et des capteurs de force optiques, leur étalonnage à l'aide de l'origamis d'ADN et la modélisation théorique. Au final, ce travail permettra une compréhension mécanistique de la transmission de force à l’échelle nanométrique à travers l'enveloppe nucléaire. Il offrira de nouvelles perspectives sur les principes physiques qui régissent les fonctions des centres de mécanotransduction LINC et une compréhension plus large d'autres complexes impliqués dans la transmission de force. Ses résultats présenteront un intérêt immédiat pour le domaine de la mécanobiologie et, plus largement, contribueront à de nouveaux concepts pour le design de nanomatériaux sensibles à la force.