Le criblage à haut débit de médicaments par la RMN des états à longue durée de vie hyperpolarisés par photochimie – THROUGH-NMR

La recherche d’approches nouvelles et efficaces en matière de criblage de médicaments revêt une grande importance dans la recherche contemporaine. Bien que la RMN reste un outil puissant, ses limites ont entravé son application dans le criblage à haut débit. Ici, nous proposons des méthodologies innovantes pour surmonter les barrières existantes. Notre stratégie consiste à exploiter des découvertes récentes prometteuses, notamment la découverte d'états à longue durée de vie (LLS) dans les chaînes aliphatiques, les moyens d'hyperpolariser les LLS hétéronucléaires par polarisation nucléaire dynamique induite par photochimie (photo-CIDNP) dans des champs un-dessous du microtesla et le potentiel de développement de médicaments. Criblage par photo-CIDNP. Nous proposons des stratégies pour intégrer ces approches et élucidons leurs applications potentielles dans le criblage de médicaments. Trois objectifs principaux sont : (i) développer une méthodologie photo-CIDNP pour hyperpolariser les LLS dans les chaînes méthylène et tester le contraste obtenu lors de la liaison protéine-ligand avec plusieurs protéines cibles ; (ii) développer une méthodologie photo-CIDNP pour hyperpolariser les LLS hétéronucléaires des spins 1H et 13C directement liés et étudier le contraste obtenu ; (iii) explorer la possibilité d'extraire des constantes cinétiques caractérisant l'interaction protéine-ligand à partir des données photo-CIDNP LLS.

En plus d'aborder les objectifs principaux, nos recherches éclaireront des questions fondamentales, telles que l'obtention d'ensembles de données des durées de vie des états hétéronucléaires à longue durée de vie dans une gamme diversifiée de molécules et de fragments chimiques, l'obtention d'informations sur les performances du photo-CIDNP en champ nul. CIDNP et sa comparaison avec le photo-CIDNP à champ élevé, développment des modèles théoriques de l'influence des paramètres cinétiques sur les paramètres RMN sous différents régimes d'échange.

Le projet vise à surmonter les limitations actuelles en améliorant le débit grâce à l'hyperpolarisation et en maximalisant le contraste à l'aide d'états à longue durée de vie dans des champs tres-faibles. Ces efforts visent à introduire des méthodologies innovantes de criblage de médicaments qui pourraient avoir un impact significatif sur la recherche et le développement pharmaceutique.