Ciblage mitochondrial de nucléotides – MINUTAR

Le syndrome de déplétion de l'ADNmt (SDM) représente un groupe de maladies mitochondriales caractérisées par une réduction du nombre de copies d'ADNmt survenant à un stade précoce chez l’enfant pour lequel il n’existe pas encore de traitement efficace. Les déplétions de l’ADNmt sont dues à des mutations des gènes nucléaires codant notamment pour des protéines impliquées dans la régulation du pool des dNTP mitochondriaux. Dans ce contexte, la découverte de nouveaux médicaments permettant la délivrance ciblée de nucléotides est d’un grand intérêt. Notre projet propose le développement d’une approche originale combinant des stratégies prodrogues et de ciblage mitochondrial appliquées aux nucléotides. Un premier screening de composés prototypes a été réalisé sur des cellules pluripotentes induites (iPSC) modélisant la pathologie d’intêret. Cette évaluation en culture cellulaire a permis de sélectionner des composés prometteurs capables de restaurer la production d’ATP dans la mitochondrie. Parallèlement, des résultats préliminaires d’imagerie par fluorescence obtenus à partir de prodrogues de nucléosides et de nucléotides portant l’élément de vectorisation mitochondriale montrent que le ciblage est effectif. Notre objectif principal est donc de combiner ces deux éléments structuraux (ciblage et pronucléotides) et d’étudier le potentiel de ces composés in vitro et in vivo afin de de valider notre preuve de concept. En complément de ces études et pour les composés les plus prometteurs, la stabilité dans différents milieux, la toxicité et leur impact sur les fonctions mitochondriales majeures seront également déterminés.