Cibler les vulnérabilités métaboliques des cellules souches cancéreuses du glioblastome – GLIOVULNER

Le glioblastome (GB) est le cancer primaire du cerveau le plus courant et le plus agressif. Malgré des stratégies thérapeutiques multimodales, incluant une résection chirurgicale maximale suivie d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie, le GB reste une tumeur incurable avec une survie médiane de 15 mois. Les tumeurs de GB contiennent une population de cellules, appelées cellules souches de tumeurs cérébrales (BTSC), dotées de propriétés leur permettant d'échapper aux thérapies conventionnelles, conduisant à une rechute du GB. Un nombre croissant de littérature indique que les BTSC à cycle lent utilisent la respiration mitochondriale pour survivre et alimenter leur potentiel tumorigène. Ainsi, cibler la respiration mitochondriale pourrait constituer une approche prometteuse pour éliminer les BTSC. Cependant, en raison de leur hétérogénéité métabolique et de leur plasticité, la monothérapie ne sera probablement pas efficace pour éradiquer les BTSC. Dans ce travail, nous étudierons d'abord comment l'hétérogénéité de l'activité mitochondriale impacte le comportement des BTSC, leurs capacités tumorigène et leurs réponses au traitement. Deuxièmement, nous identifierons des vulnérabilités métaboliques spécifiques au sein de différentes sous-populations de BTSC discriminées par leur activité mitochondriale. Troisièmement, nous utiliserons un criblage génétique CRISPR pour démêler la reprogrammation métabolique dans les tumeurs de GB et identifier les régulateurs clés qui confèrent aux BTSC leur résilience métabolique. Les résultats générés par cette proposition seront innovants et d'une pertinence clinique pour les patients atteint d’un GB. Ces découvertes pourraient ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques et ouvrir la voie à de futures thérapies multimodales axées sur le métabolisme pour mieux traiter ces tumeurs mortelles.