Détermination des éléments de l'immunité innée antifongique chez les grands brûlés – DEFI-BURN

Introduction : Les infections fongiques invasives (IFI) représentent une menace, en particulier chez les patients immunodéprimés, et nécessitent des avancées thérapeutiques. L'étude IFI-BURN, portant sur une cohorte de patients grands brûlés (n=276), met en évidence une incidence de 31,6 % d’IFI et des conséquences majeures sur la morbi-mortalité. Bien que les champignons soient présents partout, qu'il s'agisse de moisissures dans l'environnement ou de levures dans notre microbiote, les raisons pour lesquelles certains patients développent des IFI et d'autres non, restent mal comprises. La réponse réside très probablement dans l'impact de la brûlure sur la réponse immunitaire, la perte de la barrière cutanée et le phénotype immunitaire prédisposant de certains patients. Le système immunitaire est composé d’une réponse cellulaire et d’une réponse humorale, mais cette dernière a été peu étudiée dans l’immunité antifongique, malgré de multiples mécanismes antimicrobiens.

Objectif : Le projet DEFI-BURN a pour but de déterminer et étudier les composants clés de l'immunité humorale antifongique chez les patients gravement brûlés.

Méthodes : Dans un premier temps (WP1), nous identifierons les composants clés de l'immunité humorale grâce à l'analyse protéomique d'échantillons de plasma prélevés dans la cohorte IFI-BURN à deux temps t différents. L'analyse basée sur l'apprentissage automatique permettra de délimiter les phénotypes clinico-biologiques associés à l'apparition de l'IFI et à la mortalité, offrant ainsi des modèles prédictifs pour la stratification du risque de développer une IFI. Ensuite (WP2), nous éluciderons le mécanisme d’action dans l'interaction hôte-pathogène, des composants de l'immunité humorale fortement modifiés dans le WP1 contre deux champignons pathogènes (Aspergillus fumigatus et Mucor circinelloides) causant des IFI chez les patients brûlés. Nous évaluerons l'interaction direct par immunofluorescence, les effets inhibiteurs, les voies de dégradation par le champignon et l'impact de l'interaction médiateur soluble-champignon sur la réponse immunitaire par le biais d'expériences ex vivo. Enfin (WP3), nous lancerons une étude clinique prospective afin d'adopter une approche multi-omique pour confirmer les données et surmonter les lacunes du WP1. En intégrant les données transcriptomiques, protéomiques et métagénomiques ciblées de l'hôte, ce projet vise à révéler les interactions complexes entre l'immunité de l'hôte et la composition du microbiote et du mycobiote, fournissant une compréhension multi-système du développement des IFI.

Résultats et perspectives : Le projet DEFI-BURN, pionnier dans la compréhension de l'immunité humorale chez les patients gravement brûlés, servira de référence pour de futurs projets visant à améliorer notre compréhension de l'immunité humorale contre les pathogènes fongiques en général. En utilisant des techniques de pointe et en combinant différentes modalités de données, l'étude identifiera les composants essentiels de l'interaction hôte-pathogène. L'objectif global est de jeter les bases d'approches préventives, diagnostiques et thérapeutiques innovantes, fondées sur la surveillance immunitaire (immuno-monitoring) et l'immunothérapie, afin d'améliorer le pronostic des grands brûlés.