Dipeptidyl peptisae 3 - de la validation préclinique à la mise en place d'une pharmacothérapie personnalisée de la dysfonction circulatoire – DECORTICATE

Chaque année dans l'UE, 750 000 patients souffrent d'insuffisance circulatoire aiguë, notamment de choc septique et cardiogénique, ce qui représente la cause la plus importante de morbidité et de mortalité. Outre le traitement de support, incluant le remplissage et l’utilisation des inotropes et des vasopresseurs ; aucun progrès n’a été réalisé au cours des 20 dernières années afin d’améliorer le traitement et le pronostic des patients.
Récemment, il a été démontré que les taux sanguins d’une enzyme dipeptidyl-peptidase-3 (DPP3) étaient associés au mauvais pronostic des patients souffrant d'insuffisance circulatoire aiguë. Après des lésions cellulaires, DPP3 intracellulaire libéré dans la circulation contribue à la perte du tonus vasculaire et à la diminution de la fonction contractile cardiaque. L'inhibition de DPP3 par un anticorps monoclonal inactivant, le Procizumab (PCZ), améliore l’hémodynamique et la survie dans des modèles précliniques de dysfonction cardiaque aigüe et de choc septique chez le rongeur, suggérant que le PCZ pourrait être bénéfique aux patients.
DECORTICATE bénéficiera d'une approche translationnelle intégrant la biologie moléculaire, des études sur les petits et les gros animaux, d’Omics, d’un monitorage hémodynamique innovant, de l'imagerie fonctionnelle et de nombreuses données épidémiologiques humaines. Les objectifs sont de :
-identifier la ou les sources de cDPP3 et évaluer, chez l'animal et l'homme, les rôles physiologiques cardiovasculaires et rénaux de cDPP3 et les interactions de cDPP3 avec d'autres médiateurs connus ;
-décrypter les effets néfastes d'un taux élevé de cDPP3 dans l'insuffisance circulatoire induite par le choc, notamment dans les dysfonctions cardiaques, vasculaires et rénales ;
-explorer les propriétés cardiovasculaires et rénales du PCZ, dans diverses conditions critiques, afin de concevoir de manière optimale un essai pivot de haute qualité à la fin du projet DECORTICATE.
Le projet DECORTICATE permettra de: i) établir DPP3 comme médiateur cardiovasculaire et rénal majeur dans des conditions critiques ; ii) accélérer les découvertes permettant de mettre en œuvre avec succès les modulateurs des voies DPP3 en médecine de soins intensifs ; iii) sensibiliser les communautés scientifiques et réglementaires à l'importance de la médecine de précision guidée par des biomarqueurs dans les conditions syndromiques.
En conclusion, notre approche translationnelle permettra de déterminer le rôle physiopathologique de DPP3 dans l'insuffisance circulatoire, et d'ouvrir la voie aux inhibiteurs de DPP3 en tant que thérapies personnalisées salvatrices chez les patients gravement malades, conduisant à un impact global sur la santé.