Eomes et Foxp3 : les régulateurs yin et yang de l'identité des Treg ? – ESPYING

Le facteur de transcription (TF) Foxp3 est indispensable au développement et à la fonction des lymphocytes T régulateurs (Treg), cellules essentielles à la tolérance périphérique. L’étude du mode d’action de FoxP3 a montré que Foxp3 seul est insuffisant pour définir l'identité des Tregs, des modifications épigénétiques et d'autres TFs sont en jeu pour parachever le programme des Tregs. Alors que le rôle du FT Eomes dans les cellules T effectrices est bien établi, son rôle dans les Tregs reste inconnu. Nous avons récemment identifié une population particulière de Tregs, coexprimant Eomes et Foxp3, qui s'accumulent dans les tissus enflammés. Ces cellules présentent des fonctions suppressives réduites et des propriétés inflammatoires accrues. L'objectif principal de ce projet est donc de décrypter les voies moléculaires par lesquelles les Eomes influencent la plasticité et les fonctions suppressives des Tregs. Dans ce but, nous avons défini quatre axes de travail complémentaires :
1) Caractériser les Tregs Eomes+ Foxp3+ dans différents contextes inflammatoires chroniques
2) Déterminer la contribution des Tregs Eomes+Foxp3+ à l'inflammation chronique
3) Étudier les changements métaboliques contrôlés par Eomes dans les Tregs infiltrant les tissus
4) décrypter les mécanismes moléculaires mis en jeu
Ce projet s'appuie sur des modèles de souris développés pour suivre et purifier les Tregs Eomes+ in vivo ou pour éteindre ou surexprimer Eomes spécifiquement dans les Tregs. Nous combinerons des expériences d’immunophénotypage, de lipidomique, de séquençage d'ARN et d'ADN afin d’identifier le rôle d’Eomes dans le dialogue entre le métabolisme, la transcriptomique et l’épigénétique définissant l’identité des Tregs.
Ce projet offrira des informations précieuses sur les mécanismes moléculaires par lesquels Eomes influence les fonctions des Tregs et permettra d'identifier de nouvelles pistes thérapeutiques pour manipuler les Tregs dans les maladies inflammatoires et le cancer.