Contrer la résistance aux antibiotiques en ciblant les systèmes toxine antitoxine – TARTAS

L'émergence de la résistance aux antibiotiques pose des menaces sanitaires et économiques mondiales. Pour maintenir des thérapies efficaces contre les infections bactériennes et prévenir la propagation de la résistance aux antibiotiques, il est urgent de concevoir de nouveaux antimicrobiens. Tirer parti des systèmes de mort bactérienne intrinsèque tels que les systèmes Toxine-Antitoxine (TA) constituerait une opportunité unique pour concevoir des antibiotiques intelligents. Ce projet se concentre sur les systèmes TA de type I (T1TA) où les antitoxines ARN empêchent la traduction des ARNm complémentaires codant pour les toxines. Ces systèmes ont été identifiés chez deux pathogènes bactériens majeurs considérés comme une menace urgente dans la résistance aux antibiotiques, Helicobacter pylori et Clostridioides difficile. L'objectif principal du projet TARTAS est de caractériser les systèmes T1TA régulés par l'ARN qui sont codés sur le chromosome, afin de pouvoir les utiliser comme antibiotiques « codés par le génome ». Dans ce but, nous combinerons des approches génétiques et biochimiques couplées à un séquençage à haut débit dans ces deux bactéries pathogènes humaines pour i) analyser la capacité à induire la mort par des systèmes T1TA chromosomiques, ii) décrypter la régulation de l'expression de l’ARNm toxine, iii) étudier le mécanisme moléculaire utilisé par l’ARN antitoxine pour réprimer l’expression de la toxine et enfin, iv) activer l'expression de la toxine en ciblant l'ARN antitoxine avec des oligonucléotides antisens. La réussite de ce projet permettra non seulement de mettre en lumière les mécanismes clés de la régulation des systèmes T1TA, mais pourrait également révéler les ARN antitoxine comme nouvelle cible antibactérienne.