L'acétoacétate augmente la tolérance cellulaire et tissulaire au stress : vers une perspective translationnelle – SurvAc

Le corps cétoniques sont produits par le foie à partir des graisses en cas de jeun. Nous avons montré que la métabolisation du corps cétonique acétoacétate restaure les fonctions mitochondriales, le métabolisme et la fonction des monocytes/macrophages exposés à une acidose. Les mitochondries régulant la sensibilité des cellules à la mort, nous avons ensuite observé que l’AcAc protège également les cellules de l’apoptose et de la ferroptose en augmentant leur potentiel réducteur. De plus, les monocytes cultivés en présence d’AcAc acquièrent un phénotype réparateur consécutive à des modifications épigénétiques induites par la métabolisation de l’AcAc. L’ensemble de ces données suggèrent que l’AcAc se comporte comme un substrat endogène unique pour augmenter la résistance des cellules à un stress.
L’objectif de ce projet est de caractériser les mécanismes métaboliques, moléculaires et cellulaires associés à ce potentiel protecteur. Nous dissèquerons les modifications métaboliques et trancriptionnelles qui induisent l’augmentation de synthèse de GSH et de nicotinamides et l’acquisition d’un phénotype réparateur (WP1). Nous montrerons l’intérêt de cette molécule dans le contexte du sepsis, pathologie associée à une acidose lactique, des dysfonctionnements mitochondriales et une mort cellulaire massive par apoptose et ferroptose. Nous évaluerons le potentiel de l’AcAc à ressusciter ex vivo les cellules de patients en choc septique (WP2)et à réduire la sévérité du sepsis et protéger les tissus dans un modèle de sepsis expérimental (WP3).
Ce projet établira un lien entre reprogrammation métabolique et augmentation de la capacité des tissus à résister aux stress et jettera les bases d’une évaluation de son potentiel thérapeutique dans des pathologies associées à une mort cellulaire massive.