Un système organoïde corticosurrénalien dérivé de cellules hIPS pour la modélisation de maladies et le criblage de médicaments – AdOrga

La corticosurrénale est un organe endocrinien vital qui contrôle un large éventail de paramètres biologiques, notamment le métabolisme, la pression artérielle et la réponse immunitaire, par la libération d'hormones stéroïdes distinctes. Les maladies surrénaliennes pouvant mettre en jeu le pronostic vital, il est important de comprendre leurs fondements moléculaires et de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Les modèles de recherche actuels pour la biologie de la corticosurrénale humaine sont peu nombreux et limités à quelques lignées cellulaires dérivées de patients. La génération de cellules et d'organoïdes corticosurrénaliens à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines (hIPSC) fournirait un nouveau système expérimental pour modéliser les processus normaux et pathologiques humains in vitro, et pourrait fournir une preuve de principe pour le développement d'approches de criblage de médicaments et de thérapie de remplacement cellulaire. Puisque les stratégies de différentiation dirigée des cellules souches récapitulent souvent les processus développementaux, il est important de comprendre comment les cellules corticosurrénales sont spécifiées in vivo. Le but de ce projet est de mieux caractériser l'ontogenèse précoce de la corticosurrénale, d'exploiter ces connaissances pour établir un système organoïde corticosurrénalien dérivé des hIPSC et d'évaluer son utilisation comme modèle pour étudier la biologie et le cancer de la corticosurrénale humaine.
Nous délimiterons l'origine mésodermique des progéniteurs corticosurrénaliens précoces, chez la souris et chez l'humain, à l'aide d'une double approche in vivo/in vitro. Nous nous appuierons sur des concepts connus et nouveaux pour établir des conditions robustes pour la génération d'organoïdes corticosurrénaliens dérivés d’hIPSC, en évaluant des régulateurs connus et nouveaux de la spécification, de la différenciation, de la conversion zonale et de la production d'hormones. Les cellules/sphéroïdes dérivés d’hIPSC seront contrôlés pour leur fonctionnalité, leur réponse physiologique, leur organisation spatiale en 3D et leurs similitudes avec les glandes surrénales humaines. La transplantation chez la souris permettra d'évaluer leur maintien à long terme et leur réponse à l'axe HPA et RAAS in vivo. Nous exploiterons ce système pour développer un panel de modèles de cancer de la corticosurrénale en introduisant les mutations observées chez les patients, et nous évaluerons leurs caractéristiques tumorales. Ces caractéristiques seront évaluées en réponses au mitotane et/ou composés antiprolifératifs, ainsi qu'en modulant de nouveaux régulateurs candidats.
Dans l'ensemble, ce projet aboutira à l'établissement d'organoïdes corticosurrénaliens dérivés d'hIPSC et générera un panel de modèles in vitro de cancer corticosurrénalien humain qui pourront être utilisés pour l'étude du cancer et le développement de médicaments.