Liens fonctionnels entre SLX4 et la voie de réparation des mésappariemments – SLX4MMR

Le suppresseur de tumeur SLX4 contribue au maintien de la stabilité du génome en coordonnant l’activité d’une panoplie de partenaires impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire et la réparation de l’ADN. Nous avons récemment identifié une nouvelle fonction inattendue de SLX4 qui inhibe via son interaction avec la protéine MSH2 la voie de réparation des mésappariements (MMR). SLX4 était connue pour interagir avec MSH2 mais la signification de cette interaction était restée inexplorée pendant de nombreuses années. Une étude récente a décrit la stimulation par le complexe MSH2-MSH3 (MutSß) de la résolution de structures secondaires de l’ADN par SLX4 et ses partenaires endonucléasiques mais rien n’était connu de l’influence de SLX4 sur le MMR. Nos travaux établissent que SLX4 interagit avec MSH2 via un motif SHIP-box (MSH2-Interacting Peptide), identifié dans le domaine N -terminal de SLX4, qui permet l'interaction avec MutSa (MSH2-MSH6) ou MutSß. En utilisant des agents alkylants dont la toxicité passe par la formation d’adduits O6methylguanine (O6meG) et l'activité du MMR, nous avons démontré que SLX4 inhibe le MMR dépendant de MutSa. Nos résultats soulèvent des questions fondamentales : Pourquoi un acteur clé dans le maintien de l’intégrité du génome, tel que SLX4, interfère-t-il négativement avec une voie de réparation aussi importante que le MMR? Cette inhibition s'applique-t-elle également aux mésappariements non modifiés? La modulation du MMR par SLX4 est-elle limitée à des loci génomiques spécifiques au niveau desquels SLX4 intervient? Quelle est la régulation spatio-temporelle de l'interaction entre SLX4 et MutSa et MutSß?
Ce projet aborde ces questions fondamentales en combinant des études in silico, biochimiques, structurales et cellulaires avec des approches protéomiques et de criblage génétique.