Instabilité du génome déclenchée par l'érosion des télomères – GITTE

L'instabilité génomique liée au vieillissement peut causer des maladies graves. Les télomères, en se raccourcissant, déclenchent cette instabilité en provoquant la sénescence cellulaire. Les mécanismes de cette instabilité génomique, que nous appelons GITTE, restent à définir.

Notre principal objectif est de comprendre comment l'érosion des télomères initie l'instabilité du génome. Nous avons développé le système "FinalCut" dans Saccharomyces cerevisiae pour examiner l'érosion d'un télomère individuel et ses conséquences. Nos résultats indiquent que le télomère le plus court dans une cellule joue un rôle clé dans le déclenchement de l'instabilité génomique. Nous émettons l’hypothèse que lorsque la télomèrase est absente, le premier télomère à atteindre une longueur critique subit des changements structurels spécifiques, entraînant l'arrêt de la division cellulaire et le GITTE.

Notre projet se compose de quatre objectifs principaux :
1. Comprendre comment le télomère le plus court devient dysfonctionnel et déclenche le GITTE.
2. Explorer le rôle des altérations de la structure chromosomique dans le GITTE.
3. Examiner l'impact des espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans la dysfonction des télomères et le GITTE.
4. Analyser comment les mécanismes du GITTE contribuent à l'hétérogénéité observée dans la sénescence réplicative.

Pour aborder la variabilité inhérente à la biologie des télomères et à la sénescence cellulaire, ainsi que la rareté du GITTE, nous utiliserons la microfluidique, la modélisation mathématique et le système FinalCut pour révéler les bases moléculaires du GITTE.

Notre projet vise à établir un cadre conceptuel qui lie la longueur des télomères à la capacité de prolifération cellulaire. Cela pourrait conduire à l'identification de cibles thérapeutiques potentielles pour moduler la sénescence cellulaire ou prévenir les maladies liées au GITTE.