cUMP, un nouveau second messager – toxi-cUMPsignal

Les fonctions de toutes les cellules du corps humain sont régulées par des hormones et des neurotransmetteurs (messagers extracellulaires) et transmises à l'intérieur de la cellule par des messagers intracellulaires. Les messagers intracellulaires comprennent les nucléotides AMP cyclique (AMPc) et GMP cyclique (GMPc). Dans de nombreuses maladies, l'équilibre de ces messagers est perturbé mais peut être rétabli grâce à de nombreux médicaments. L'importance de l'AMPc et du GMPc se reflète également dans le fait que plusieurs prix Nobel ont déjà été décernés dans ce domaine. Au cours de ces dernières années, les messagers non-canoniques que sont l'UMP cyclique (UMPc) et le CMP cyclique (CMPc) ont été identifiés sans ambiguïté dans de nombreux systèmes biologiques, y compris dans les organes des mammifères. Cependant, le rôle de ces molécules de signalisation dans la régulation des fonctions physiologiques des cellules eucaryotes est encore largement inconnu. Le fait que diverses toxines bactériennes dangereuses produisent de l’UMPc et du CMPc suggère qu'elles jouent aussi un rôle dans les maladies infectieuses. Cette hypothèse est étayée par le fait que les enzymes spécialisées qui produisent soit du UMPc soit du CMPc sont largement répandues dans les bactéries. Chez les bactéries, l‘UMPc et le CMPc jouent un rôle important dans la défense contre les infections virales par les bactériophages.

Dans ce contexte, nous réunissons un consortium de scientifiques français et allemands ayant une expertise moléculaire complémentaire dans ce domaine afin d'explorer comment l'UMPc et le CMPc sont produits et fonctionnent dans les cellules procaryotes et eucaryotes. Tout d'abord, des sondes de fluorescence spécifiques seront développés pour permettre le suivi précis de ces messagers dans les cellules. Il s'agit d'une condition préalable importante pour que d'autres chercheurs puissent étudier la fonction exacte de l’UMPc et du CMPc dans différentes cellules du corps. En outre, nous identifierons des cibles protéiques et des voies de signalisation qui dépendent du cUMP et du cCMP dans les cellules en utilisant des sondes spécifiques et des analyses transcriptomiques et phosphoprotéomiques. En outre, nous utiliserons des sondes spécifiques pour détecter les cibles protéiques et les voies de signalisation qui dépendent de l’UMPc et du CMPc dans les cellules. Il s'agit d'une condition préalable importante pour pouvoir influencer ces cibles lorsqu'elles sont dérégulées dans les maladies. Enfin, nous étudierons à l'échelle atomique les mécanismes moléculaires qui régulent l'activité catalytique des enzymes générant l‘UMPc ou le CMPc dans les bactéries ou les cellules eucaryotes et ceux qui régulent la signalisation « on/off » de leurs cibles protéiques. Il s'agit également d'une condition préalable importante pour pouvoir un jour influencer ces voies de signalisation avec des médicaments.

En résumé, ce consortium franco-allemand unit ses forces pour lancer un projet pionnier dans un domaine nouveau et jusqu'à présent mal compris de la biologie. Sur la base des connaissances sur l'AMPc et le GMPc, ainsi que des recherches sur les toxines bactériennes, nous pouvons supposer que l'UMPc et le CMPc sont d'une grande importance pour les fonctions normales du corps humain et qu'ils sont déréglés dans d'importantes maladies. À long terme, le projet servira de base au développement de nouveaux médicaments pour des maladies importantes telles que les infections bactériennes, dont certaines ne peuvent plus être traitées par les médicaments conventionnels (antibiotiques).