Révéler les dysfonctions immunitaires lièes au maladies mitochondriales – MAID

Les maladies mitochondriales résultent de déficiences de la phosphorylation oxydative dues à des mutations de l'ADN nucléaire (ADNn) ou de l'ADN mitochondrial (ADNmt). Il s'agit de maladies génétiques complexes en raison des grandes variations cliniques observées chez les patients et de la variété des organes qui peuvent être touchés. Bien que les mitochondries soient des organites bioénergétiques essentiels dont les adaptations fonctionnelles sont étroitement associées à l'activation des cellules immunitaires, il est frappant de constater que les altérations immunitaires associées aux maladies mitochondriales sont peu décrites. Les principaux obstacles à la compréhension des conséquences immunologiques des maladies génétiques mitochondriales sont liés à la complexité du système immunitaire et à la coexistence d'ADNmt mutant et non mutant dans les mêmes cellules, un phénomène appelé hétéroplasmie. Ici, nous réunissons un consortium franco-allemand pour concevoir des technologies de séquençage unicellulaire dans le but de 1) caractériser les altérations immunitaires liées aux troubles mitochondriaux chez l'homme et 2) évaluer les implications fonctionnelles de l'hétéroplasmie de l'ADNmt dans des cellules immunitaires spécifiques. Pour ce faire, nous exploiterons une large cohorte de patients atteints de maladies mitochondriales, nous établirons une nouvelle approche combinant séquençage de l'ADNmt et des ARNm afin d'évaluer les altérations du transcriptome liées à l'hétéroplasmie au niveau de la cellule unique et nous déterminerons les dysfonctionnements immunitaires et métaboliques dans les monocytes, les lymphocytes T et B. Cette étude offre une occasion unique de déterminer si la fonction mitochondriale est liée aux fonctions des cellules immunitaires chez l'homme en contournant les obstacles liés à l'hétéroplasmie et pourrait révéler des cibles thérapeutiques ou de nouveaux marqueurs de diagnostic clinique pour les troubles mitochondriaux.