Rôle du cil primaire dans les interféronopathies musculaires – MYOCILINF-2023

La myosite à inclusions (IBM) diffère des autres myosites auto-immunes par l’absence de réponse aux traitements immunosuppresseurs et la présence de lésions musculaires dégénératives. L'IBM se caractérise par une signature IFN-gamma (IFN?) musculaire, liée aux cellules T CD8+ intramusculaires produisant l’IFN?. La physiopathologie de l'IBM a été principalement considérée du point de vue de la réponse immunitaire, si bien que les mécanismes conduisant aux lésions dégénératives restent mal compris. Nous avons montré que (i) dans l’IBM, les myocytes présentent des stigmates de signalisation IFN? ; (ii) in vitro, l'IFN? inhibe la prolifération et la différenciation des cellules myogéniques et induit leur sénescence ; et (iii) in vivo, en cas d’exposition à l'IFN?, une lésion musculaire induit l’apparition des caractéristiques dégénératives de l'IBM. Nous avons également montré que dans l’IBM, la signature IFN? est corrélée à celle du cil primaire. Nous avons donc émis l'hypothèse que l'IFN? pourrait être le facteur clé de la dégénérescence musculaire dans l’IBM et que la perturbation et/ou le dysfonctionnement du cil primaire pourrait, au moins en partie, être l’effecteur des effets pathogènes de l'IFN? dans l’IBM. Notre projet vise à (i) décrypter les effets de l'IFN? dans l’IBM en utilisant le single nucleus ARNseq et la transcriptomique spatiale ; (ii) analyser les effets de l'IFN? sur le cil primaire des cellules myogéniques humaines ; (iii) étudier les effets in vivo de l'IFN? sur la biologie du muscle squelettique notamment sur la structure et la fonction du cil primaire ; et (iv) valider chez les patients les résultats expérimentaux obtenus sur les effets de l'IFN? sur le cil primaire. Nous pensons que démontrer que l'IBM est une ciliopathie acquise induite par l'IFN? représente une percée conceptuelle en myologie et notre projet est pionnier dans le domaine des ciliopathies musculaires.